Yeni anti-inflamatuar ilaçların tasarımına yönelik, COX-1/COX-2 selektif ve COX-2/5-LOX dual inhibitörlerinin hesaplamalı yöntemlerle incelenmesi

Abstract

Siklooksijenaz-2/5-lipoksijenaz (COX-2/5-LOX) dual inhibisyonu ve COX-2 selektif inhibisyonu üzerine etki eden yapısal ve elektronik faktörler; sinir ağları ile birleştirilmiş elektronik-topolojik metot (ETM-NN), moleküler kenetlenme ve yoğunluk fonksiyoneli teorisi (DFT) ile incelenmiştir. COX-1/COX-2 inhibitör modellemelerini içeren ilk bölümde, farklı moleküler yapıya sahip 209 bileşik COX-2 inhibisyon selektivitelerine göre sınıflandırılmıştır. İkinci bölümde ise COX-2/5-LOX dual inhibitörlerini içeren 160 bileşik, dual inhibisyon aktivitelerine göre gruplara ayrılmıştır. Literatüre dayalı olarak oluşturulan bu steroidal olmayan anti-inflamatuar (NSAİ) bileşik serileri için, üç aşamalı bir çalışma planı yürütülmüştür. İlk aşamada, ETM ile bileşiklerin yapısındaki farmakofor ve anti-farmakoforlar tespit edilmiş ve ETM-NN yaklaşımına dayalı olarak aktivite tahmin modelleri geliştirilmiştir. İkinci aşamada, moleküler kenetlenme yöntemiyle inhibitörlerin enzimlere bağlanma afiniteleri ve konformasyonları elde edilmiş; bağlanmada etkili olan kovalent olmayan etkileşimler incelenmiştir. Son aşamada, bu etkileşimler Sınır Moleküler Orbital (FMO) analizleriyle elektron yoğunluğu dağılımı üzerinden ve Doğal Bağ Orbital (NBO) analizleriyle stabilizasyon enerjileri üzerinden tartışılmıştır.ETM-NN yaklaşımının uygulanması sonucunda, ilk bölümde incelenen bileşiklerin COX-2 selektivitesini %95; ikinci bölümdeki bileşiklerin COX-2/5-LOX dual inhibisyon aktivitesini ise %93 doğrulukla tespit eden iki prognoz sistemi geliştirilmiştir. Bu sistemlere dayalı olarak, 15 yeni hedef molekül tasarlanmıştır. Enzim-inhibitör bağlanma karakteristikleri, moleküler kenetlenme ve DFT yöntemleriyle elde edilen enerji parametreleri ve moleküler etkileşimler üzerinden incelenmiştir. Geliştirilen prognoz sistemleri, farklı moleküler yapıya sahip çok sayıda potansiyel COX-1,-2/5-LOX inhibitörlerinin hem sentez öncesi tarama, hem de in silico tasarım çalışmalarında başarılı bir şekilde kullanılabilir.

Structural and electronic factors influencing dual inhibition of cyclooxygenase-2/5-lipoxygenase (COX-2/5-LOX) and selective inhibition of COX-2 were investigated by using electronic-topological method combined with neural networks (ETM-NN), molecular docking and density functional theory (DFT). In the first part including COX-1/COX-2 inhibitory modelings, structurally diverse set of 209 compounds were classified in accordance with their selectivity for COX-2 inhibition. In the second part, 160 compounds including COX-2/5-LOX dual inhibitors were divided into groups according to their dual inhibitory activity. A three-stage plan of work was carried out for the series of these nonsteroidal anti-inflammatory (NSAİ) compounds formed based on the literature. In the first step, pharmacophores and anti-pharmacophores have been determined with the ETM and activity prediction models have been developed with the ETM-NN approach. In the second step, inhibitory binding conformations and affinities to enzymes were obtained and non-covalent interactions which affect binding were investigated with the molecular docking method. Finally, these interactions were discussed with the Frontier Molecular Orbital (FMO) analysis of the electron density distribution and Natural Bond Orbital (NBO) analysis through the stabilization energies.Two activity prediction systems were developed as the result of the ETM-NN study recognizing COX-2 selectivity of compounds in the first part with 95% accuracy and COX-2/5-LOX dual inhibition activity of compounds in the second part with 93% accuracy. 15 new compounds were designed based on the developed prediction systems. Characteristics of the enzyme-inhibitor binding were investigated over the energy parameters and molecular interactions obtained with the molecular docking and DFT. Thus, these systems can be successfully used for carrying out both in silico design of potent COX-1,-2/5-LOX inhibitors and screening of large number of compounds with diverse molecular skeletons before chemical synthesis.