Constraint-based analysis of the genome-scale metabolic networks for Klebsiella pneumoniae to identify new putative drug targets

Abstract

Klebsiella pneumoniae yaşamı tehdit eden, ciddi hastane enfeksiyonlarına sebep olmaktadır. Klasik tedavi yaklaşımları Klebsiella aracılı enfeksiyonların kontrolünde yetersiz kalmaktadır. Bu yüzden bu patojenle başa çıkabilmek için daha farklı yaklaşımlara ihtiyaç vardır. Ağ-tabanlı analiz yöntemleri, hücresel metabolizmanın çözülebilmesi için kapsamlı çıktılar sunar. Genom-ölçekli metabolik ağ modelleri bir hücreye ait tüm metabolik ağının analizine izin veren önemli platformlardır. Açıkça bu yaklaşım yeni ilaç hedeflerinin belirlemesi için ümit vericidir. Günümüze kadar, K. pneumoniae için iki tane genom-ölçekli metabolik ağ modeli (MGH 78578 suşu için iYL1228 ve KPPR1 suşu için iKp1289) oluşturulmuştur. Bu çalışma kapsamında, iki farklı K. pneumoniae türünün metabolizmalarının karşılaştırılması ve enzim türevi ilaç hedeflerinin belirlenmesi amacıyla kısıt-tabanlı genom-ölçekli metabolik ağ analizine dayanan hesaplamalı sistem biyolojisi yaklaşımı kullanılmıştır. Böylece, konak ortamını taklit eden iki farklı besiyerinde büyütülen her bir suş için insanda homoloğu bulunmayan 30'un üzerinde hayati gen tespit edilmiştir. Toplamda homolog olmayan 31 gen ilaç molekülüne bağlanabilme özelliğine sahiptir. Bu genlerin virulanslıkla ilişkili olan ve bazı popüler patojen türleri arasında geniş bir yayılım 5 tanesi çalışmada ilaç hedefi olarak önerilmiştir. Güncel biyokütle oluşum denklemi kullanılarak bu olası hedef listesi genişletilmiştir. Ayrıca metabolit-odaklı bir yaklaşım kullanılarak belirlenen ve insanda homoloğu olmayan üç gen de olası ilaç hedefi olarak önerilmiştir. Bilgimiz dahilinde, K. pneumoniae için oluşturulan genom-ölçekli metabolik ağ modelleri ilk kez bu çalışmada olası ilaç hedeflerinin belirlenmesi amacıyla kullanılmıştır. Bu tez çalışmanın sonuçları, gelecek çalışmalara yönelik önemli bulgular sunmaktadır.

Klebsiella pneumoniae is an etiological agent of serious life-threatening nosocomial infections. Conventional treatment approaches are not sufficient to control the Klebsiella-mediated infections. Therefore, different approaches must be employed to handle resistant species of this pathogen. Network-based analysis methods provide a comprehensive view to decipher cellular metabolism. Genome-scale metabolic network models (GEMs) are promising platforms that allow analysis of whole metabolic network of a cell. Notably, they are useful to identify novel metabolic drug targets. To date, two metabolic models of K. pneumoniae (iYL1228 for MGH 78578 strain and iKp1289 for highly strain KPPR1 strain) have been reconstructed. In the scope of this work, computational systems biology approach based on constraint-based genome-scale metabolic network analysis was used to comparatively analyze the metabolisms of two Klebsiella strains and to discover new enzyme-based drug targets. Over 30 essential gene without human homologs were identified through growth simulations of each strain in different host-mimicking conditions. A total of 31 non-homologous genes are found to be druggable. Five of them associated with virulence and show a broad distribution among some popular pathogen species were suggested as drug targets in the study. This putative target list was extended using an updated biomass reaction. Furthermore, three non-homologous genes were also predicted as drug target via a metabolite-centric approach. To our knowledge, this is the first comprehensive effort to elucidate putative drug targets of K. pneumoniae strains through the analysis of their GEMs. These findings provide crucial insight for further research.