Molecular effects of plant-based drugs on breast cancer by mapping transcriptome data on protein-protein interactions

Abstract

Meme kanseri kadınlarda en sık rastlanan kanserdir. Moleküler karsinogenez bilgisindeki gelişmeler ve çeşitli tedavi seçenekleri bulunmasına rağmen hala dünya çapında ölümlerin önemli nedenleri arasında yer almaktadır. Redüksiyonizm, baskın ilaç tasarımı ve değerlendirme yaklaşımıdır, ancak bu tip kanserlerdeki moleküler karmaşıklık sistemdeki tüm moleküler bileşenler için sağlam ve bütünsel bir yaklaşımı gerektirmektedir. Bu kapsamda, sistem farmakolojisi global moleküler resmin belirlenmesinde tercih edilen bir yöntem haline gelmektedir. Karsinogenez, normal hücre büyüme kontrol mekanizmalarının genetik mutasyonlar ve epigenetik düzensizlikler aracılığıyla geçersiz sayılmasıyla ilişkilidir. Hücresel sinyal yolakları bu tür deregülasyonların temel hedeflerinden biridir. Sinyal ağındaki tek bir proteini hedeflemek hastalığın ilerleyişini iyileştirmede önemli ölçüde başarısız olmuştur ve onkogenik sinyal yollarındaki çoklu hedefleri olan ürünler tercih edilmektedir. Öte yandan, çoklu bileşenleri hedef aldığı bilinen bitkisel kaynaklı ilaçlar anti-kanser alternatifler olarak önem kazanmaktadır. Bu nedenle bu tezde, transkriptom ifade verilerinden ilaca spesifik protein-protein etkileşim modüllerini alt ağları oluşturmak için bir ağ farmakoloji yaklaşımı uygulanmış ve bunlar bozulan sinyal ileti yollarını açığa çıkarmak amacıyla kullanılmıştır. Bitkisel kaynaklı ilaçlar olan actein, indole-3-carbinol, Kushen enjeksiyonu bileşiği ve Withaferin A ile muamele edilen üç tip meme kanserini incelemek amacıyla KeyPathwayMiner ve bir dizi biyoinformatik araç kullanılarak etkileşim modülleri elde edilmiştir. Çok hedefli yaklaşıma uygun olarak bu çalışma, MDA-MB-157 hücre hattı hariç, bu ilaçların çeşitli karsinogenez işlemlerini düzenleyen çoklu onkogenik sinyal ileti ağlarını hedeflediğini göstermektedir. Alt ağ analizi yaklaşımındaki yenilik, biyolojik önemi ortaya çıkarmak için alanlı değişen genlerin tespit edilmesi yerine birbiriyle etkileşen ve alanlı değişen proteinler grubunun dikkate alınmasıdır. Bu kapsamlı analiz, daha akıllı deney dizaynları için öncü olabilir ve sinyal ileti yolaklarında ilaçların etki mekanizmasını detaylandırabilir.

Breast cancer is the second most commonly diagnosed cancer in females. Despite improvements in knowledge of molecular mechanisms of carcinogenesis and availability of treatment options, it's still the major contributor of fatalities globally. Reductionism is the dominant drug design and evaluation approach, however, the molecular complexity in cancer requires robust and holistic approaches to account for all the molecular players. Thus, systems pharmacology is increasingly being preferred. Carcinogenesis overrides normal cellular growth control mechanisms through genetic and epigenetic dysregulations. Cell signaling pathways is one of the main targets of such deregulations. Exquisitely targeting single proteins in signaling networks has largely failed to improve disease prognosis and compounds with multiple targets in perceived oncogenic signaling pathways are preferred. Fortunately, plant-based drugs, known to simultaneously target multiple ligands, are increasingly gaining attention as anti-cancer alternatives. Here, a systems pharmacology approach was applied to extract drug-specific subnetworks. KeyPathwayMiner was used to map transcriptome data on PPIN. Subsequently, a set of bioinformatics tools were used to infer perturbed signal transduction pathways. Three breast cancer subtypes under actein, indole-3-carbinol, compound kushen injection and Withaferin A plant-based drugs were studied. In line with multi-target approach, this work shows that, with the exception of MDA-MB-157 cell line, these compounds/formulations target multiple oncogenic signal transduction networks regulating various carcinogenesis processes. The novelty in subnetwork approach is the reliance on interconnected entities over differentially expressed genes to infer biological context. This holistic approach could inform smarter experimental designs and drug mechanism of action from enriched signaling pathways.