Genetic studies on two pulmonary disorders and two brain cancers

Abstract

ÖZET IKI AKCİĞER HASTALIĞI İLE İKİ BEYİN KANSERİNDE GENETİK ARAŞTIRMA Bu çalışmada iki kalıtsal akciğer hastalığı ile beyin kanserlerinde genetik araştırma yapılmıştır. CFTR geninin aynı zamanda idiopatik bronşiektazi (IB) hastalığında rolü olduğu bilinmekte olduğundan, Türk toplumunda IB'ye sebep olan CFTR gen bozukluklarının belirlenmesi amacıyla IB tanısı konulmuş 73 ailede genetik inceleme yapılmıştır. İncelenen 146 alelin 34'ünde toplam dokuz farklı mutasyon saptanmıştır. Belirlenen CFTR mutasyonlan Türk CF hastalarında görülenlerle karşılaştırılmış ve çok farklı oldukları saptanmıştır. Ayrıca, IB hastalarında bulunan CFTR gen değişiklikleri (polimorfizimleri) normal toplumda görülenlerden çok farklı bulunmuştur. T5 ve T9 polimorfik alel sıklığı ileri derecede anlamlı bulunmuştur. T9 alel frekansındaki bu fark başka toplumlarda gözlenmemişti ve T9 alelinin herhangi bir hastalığa sebep olduğu daha önce belirtilmemişti. Elde edilen sonuçlar ya ikinci bir genin CFTR ile birlikte IB'ye sebep olabileceğini ya da T9 delinin CF fenotipini baskıladığına işaret etmektedir. Homozigotluk haritalaması, akraba evliliği sonucunda ortaya çıkan nadir otozomal çekinik hastalık genlerinin yerlerinin saptanması için mükemmel bir araçtır. Bu çalışmada, bu yöntem otozomal çekinik pulmoner alviolar mikrolitiasis ve ailesel meningioma hastalıklarının gen bölgelerinin bulunması amacıyla kullanılmıştır. Fosfat taşıyıcısı SLC34A2 genindeki bir mutasyonun PAM'a yol açtığı, tümör baskılayıcı BAI3 genindeki mutasyonlarm en sık görülen iki beyin tümöründen meningioma ve glioblastomaya sebep olduğu gösterilmiştir.

IV ABSTRACT GENETIC STUDIES ON TWO PULMONARY DISEASES AND TWO BRAIN CANCERS In the context of this work extensive genetic analyses were performed on two pulmonary diseases and brain cancers. Seventy-three unrelated Turkish families afflicted with idiopathic bronchiectasis (IB) were investigated at the CFTR gene locus, since cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene was known to have a role in the manifestation of IB. Nine different mutations were detected in 34 of the 146 alleles. The spectrum of CFTR mutations and polymorphisms was determined and found to be very different than those observed in Turkish CF patients. Also, the spectrum of polymorphic alleles was different than the Turkish normal population; occurrence frequencies of alleles T5 and T9 were highly significant. T9 had not been reported to be frequent in IB patient groups from other populations and not reported to be associated with any disease. The data presented evidence that either a modifier gene worked in concert with CFTR mutations and polymorphisms to manifest IB phenotype or T9 worked as an attenuator for CF. Auto2ygosity mapping is an excellent tool in mapping disease genes responsible for rare autosomal recessive disorders resulting from consanguineous marriages. In this study it was applied to identify the loci for autosomal recessive pulmonary alveolar microlithiasis (PAM) and the locus for familial meningioma. After gene localization, a mutation in the phosphate transporter SLC34A2 was shown to be responsible for PAM and mutations in tumor suppressor gene BAI3 for two common brain tumors, meningioma and glioblastoma.