A biochemical model for the interactions between tumor cell mass and vascular endothelial cells leading to angiogenesis
- Global styles
- Apa
- Bibtex
- Chicago Fullnote
- Help
Abstract
TÜMOR HÜCRE KÜTLESİ İLE VASKULER ENDOTEL HÜCRESİ ARASI İLİŞKİLERİN DOĞURDUĞU ANJİYOGENEZİN BİYOKİMYASAL MODELLEMESİ ÖZET Tümör büyümesi ve yayılmasının yeni damar oluşumuna bağımlılığı yeni araştırma ve tedavi imkanları sunmaktadır. Tümör büyümesinin in vivo gözlemlenmesi, üssel tümör büyümesinin, varolan damarlardan yeni damar oluşmaya başlamadan meydana gelmediğini gösteriyor. Bu yeni damar oluşum süreci anjiyogenez olarak adlandırılıyor, ve anjiyogeneze yol açan sinyal yollarının tespiti araştırmacılar için büyük bir uğraşı alanı oluşturuyor. Anjiyogenezin kapsadığı sinyal yollarının önemini anlayarak, tümör kitlesi ve endotel doku içindeki hücre içi sinyal yollarının biyolojik olarak önemli bir benzetim modelini oluşturmayı hedefledik. Tümör hücresi modeli, sinyal yollarının, yüksek metabolik hız sonucu oluşan düşük oksijenli ortama gösterdikleri tepkiyi ve vasküler endotel büyüme faktörü; VEGF salgılanmasını kapsıyor. Anjiyogenez modelinde ise anjiyogeneze ve yayılmaya yol açan matriks metalloproteinas (MMP) üretimi gibi endotel hücresinin VEGF sinyaline verdiği tepkiler çalışıldı. Modeller, netten serbestçe indirilebilen kinetik benzetim yazılım programı olan GEPASI kullanılarak oluşturuldu. Tümör hücresi modelinde, oksijen yoğunluğunun yaklaşık lxlO7 nM'a yükseltilmesinin VEGF üretimi üzerinde önemli bir etki oluşturmadığı gözlendi. Bu yoğunluğun üzerine çıkıldığında VEGF üretiminde dramatik düşüş gözlendi. Bu da VEGF ilerleticisinden yeterli durdurma işaretinin alındığım gösteriyor. Tümör hücrelerindeki metabolizma hızı artışıyla yazılım ve aktarım hızlarının arttırılması bu tepkinin daha da hızlı olmasına yol açıyor. Benzer bir şekilde, epitel hücrelerinin anjiyogenez modelinde, gelen VEGF sinyaline karşı gösterilen en yüksek MMP üretiminin, MAPK aktivasyonunun Ras/Raf sinyal yoluna paralel olarak doğrudan PKC etkisinin de bulunmasıyla elde edildiği gösterildi. Anahtar Sözcükler: Anjiyogenez, tümör, endotel hücre, GEPASI, model IV A BIOCHEMICAL MODEL FOR THE INTERACTIONS BETWEEN TUMOR CELL MASS AND VASCULAR ENDOTHELIAL CELLS LEADING TO ANGIOGENESIS ABSTRACT The fact that the growth and spread of tumors are dependent on angiogenesis and that rapid exponential growth of tumors does not begin until a new blood vessel forms from the existing ones brought new research areas and potential therapeutic opportunities to the researchers. This new blood formation process is called angiogenesis, and the identification of the important signaling pathways leading to angiogenesis is a major challenge to researchers. Understanding the importance of the pathways involved in angiogenesis, we have aimed to design a biologically significant in silico model of the individual cell signaling pathways within the signaling tumor mass and recipient endothelial tissue. In the tumor cell model, the signaling pathways respond to hypoxia that occurs due to high metabolic rates, and express and secrete the vascular endothelial growth factor, VEGF. In the endothelial cell model, endothelial cell response to this VEGF signal is studied, such as matrix metalloproteinase (MMP) production leading to angiogenesis and metastasis. The models are constructed using GEPASI 3.3 which is a freely-available kinetics simulation software package. In the tumor cell model it was observed that increasing the oxygen concentration to around lxlO7 nM seems to have no significant effect on VEGF production, after which the levels decline dramatically, indicating efficient shut off from VEGF promoter. The response is much faster when the transcription and translation rates are increased, in accordance with enhanced metabolism in tumor cells. Similarly, in the endothelial cell models of endothelial cells, we successfully show that the highest MMP production in response to incoming VEGF signal is obtained when direct PKC activation of MAPK was present parallel to the Ras/Raf pathway. Keywords: Angiogenesis, tumor, endothelial cell, GEPASI, model
Collections