A fuzzy logic approach for regulation in flux balance analysis

Abstract

ÖZETAKI DENGE ANAL Z ÇER S NDEK DÜZENLEME Ç NFUZZY LOJ K YAKLAŞIMIDeneysel olarak yapılan çalışmalarda teknolojik gelişmeler hem karışık biyolojiksistemlerin incelenmesine hem de bilgisayar ortamında bakteriyel davranışların tahminedilmesine olanak sağlamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında, deneysel olarak incelenenbakterilerin, zaman içerisinde değişik şeker kullanımına karşı uyumu modellendi ve benzetimiyapıldı. Bakterilerin farklı karbon kaynaklarında en uygun çoğalmaları, sınırlı ortamdametabolik modeller ile çözümü kolaylıkla tahmin edilmektedir. Fakat, bu metodlar karbonkullanım sıralarını ve böylelikle çoklu substrat ortamında büyüme sürecini kestirememektedir.Bu çalışmayla, karbon kullanımını düzenleyen genlerin transkripsiyonel düzenleyici yapısıveya operon, Fuzzy Lojik Biçimselliği içinde tanımlanarak dinamik Akı Denge Analizi (FluxBalance Analysis-FBA) ile birleştirildi. Operonların transkripsiyonu substrat kullanımındandoğan spesifik destekleyiciler ve endükleyiciler tarafından düzenlenmektedir. Bu düzenleyiciyapı karbon kullanımının doğal şeklidir. Fuzzy Lojik Biçimselliği kinetik parametreleregereksinim duyan diferansiyel denklem modellerine alternatif ve ?on?/?off? hükümlerine bağlıBoolean Lojik Biçimselliğinden daha iyi bir yöntemdir.FBA/Fuzzy lojik birleşimi çoklu ortamlarda (glikoz-laktoz, glikoz-laktoz-galaktoz veglikoz-sorbitol-gliserol) Escherichia coli'nin (Koli basili) oksijenli ortamda büyümesibenzetimini ve Lactococcus lactis'in (süt ürünlerinde kullanılan bir tür bakteri) oksijensizortamda büyümesi benzetimini çok iyi yapılabilmektedir. Hesaplanan sonuçlar elimizdebulunan iyi tanımlanmış deneysel veriler ile uyumlu olarak eşleşmektedir. Buna ilave olarak,bu metod bir substratın diğerinin yerine geçmesi ile oluşan lag fazındaki büyümeyi veyaaçıkça büyüme değişikliğini ve uyarı enjeksiyonu ile oluşan substrat kullanımını var olanortamlarda tanımlayabilmektedir.

ABSTRACTA FUZZY LOGIC APPROACH FOR REGULATION IN FLUXBALANCE ANALYSISTechnological advances in experimental observations give the ability to examinecomplex biological systems and the chance to forecast bacterial behaviour in silico. In thisthesis, the experimentally observed behavior by which bacteria are able to establish a timehierarchy of sugar utilization is examined and simulated. The optimal growth of bacteria ondefined carbon sources are easily predicted from the solutions of constraint-based metabolicmodels. However, these methods are unable to predict the sequence of carbon utilization andchanges in cellular behavior of growth in mixed substrates. In this work, a regulatory structuredescribing transcriptional regulation of catabolic genes/operons expressed in Fuzzy LogicFormalism is combined with dynamic Flux Balance Analysis (FBA). The transcription ofoperons is regulated by specific promoters and inducers that evolve from substrate usage. TheFuzzy Logic Formalism is a good alternative to differential equation models that requirekinetic parameter values and superior to Boolean Formalism which automatically setsregulation as ?on?/?off? rules.The FBA/Fuzzy Logic combination was successfully used to simulate aerobic growthof Escherichia coli in mixed double (glucose-lactose) or triple (glucose-lactose-galactose,glucose-sorbitol-glycerol) substrates and anaerobic growth of Lactococcus lactis in a triplesubstrate (glucose-lactose-galactose). When well-defined data are available, the computedresults are in good agreement with the data. The method also allows for the prediction ofgrowth lag periods upon substrate substitution and changes in growth pattern and substrateutilization upon pulse injection of substrates in existing growth media.