İnflamatuar bağırsak hastalığı tedavisinde biyomolekül bazlı terapötik uygulamalar

Abstract

Dünya çapında yüksek bir prevalansa sahip olan inflamatuar bağırsak hastalığına(İBH) yol açan etmenlerin ve inflamasyon sürecinde rol oynayan aracı moleküllerinçok çeşitli olması nedeniyle, bu hastalığın tedavisi için çok hedefli stratejilere ihtiyaçvardır. İnflamatuar sitokinlerin sinyal iletiminde görev alarak inflamasyon sürecindeetkin bir rol oynayan Janus Kinaz enzimlerinin hedeflenmesi bu hastalığıntedavisinde uygulanacak stratejilerden biridir. Bu çalışmada hem kendi monomerikyapılarının, hem de yapılarında bulundukları birçok oligosakkaritin anti-inflamatuarözelliğe sahip olduğu bilinen glukozamin veya N-asetilglukozamin gibi sakkaritüniteleriyle modifiye edilmiş doğal bir JAK inhibitöründen oluşan ve inflamatuarbağırsak hastalığını tedavi etme hedefinde yeni bir bileşik sentezlenecektir. FourierDönüşümlü Kızılötesi Spektroskopisi (FTIR), Proton Nükleer Manyetik RezonansSpektroskopisi ( 1 H-NMR), Kütle Spektroskopisi (MS), Elementel analiz ve İncetabaka kromatografisi analizleri ile sentezlenen bileşiğin yapısı aydınlatılacaktır.Sentezlenen yeni bileşiğin kolon hücre canlılığı üzerine etkisi HT-29 kolon hücreleriüzerinde MTT testi ile belirlenirken, anti-inflamatuar etkileri ise LPS ile uyarılmış HT-29 hücrelerinde inflamatuar sitokinlerin seviyelerini ölçerek in vitro olarakbelirlenecektir. Ayrıca sentezlenen bileşiğin inflamasyon gelişiminde katkısı olanoksidatif stresin giderilmesi üzerine etkisi, lipid peroksidasyonunun sekonder ürünüolan malonil dialdehit (MDA) seviyeleri ölçülerek belirlenecektir. Tez konusundaplanlanan bu tez çalışmasında JAK/STAT yolağı üzerinden İBH tedavisi için bir adaymolekül geliştirilmesi hedeflenmiştir.

Due to the wide variety of factors that cause inflammatory bowel disease (IBD),which has a high prevalence worldwide, and the mediator molecules involved in theinflammation process, multiple targeted strategies are needed for the treatment ofthis disease. Targeting Janus Kinase enzymes, which play an active role in theinflammation process by taking part in signal transmission of inflammatory cytokines,is one of the strategies to be applied in the treatment of this disease. In this study, anew compound which consists of a natural JAK inhibitor modified with saccharideunits such as glucosamine or N-acetylglucosamine, which is known to have anti-inflammatory properties of both its monomeric structures and the manyoligosaccharides in which they are present, will be synthesized with the goal oftreating inflammatory bowel disease. The structure of the new compound will beidentified with Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR), Proton NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy (H-NMR), Mass Spectroscopy (MS), ElementalAnalysis and Thin layer chromatography. While the effect of the synthesized newcompound on colon cell viability is determined by MTT test on HT-29 colon cells, itsanti-inflammatory effects will be determined in vitro by measuring the levels ofinflammatory cytokines in LPS-stimulated HT-29 cells. In addition, the effect of thesynthesized compound on the removal of oxidative stress, which has an impact onthe development of inflammation, will be determined by measuring malonyldialdehyde (MDA) levels, a secondary product of lipid peroxidation. In this studyplanned on the thesis subject, it is aimed to develop a candidate molecule for IBDtreatment through the JAK/STAT pathway.