Proteazom inhibitörü ile flavonoid bileşiği kombinasyonunun kanser hücresi canlılığı ve ilaç yanıtı üzerindeki etkisinin incelenmesi

Abstract

Primer karaciğer kanseri olgularının çoğunluğunu oluşturan hepatoselüler karsinoma (HCC), dünya çapında kanser ilişkili ölümlerde 3. sırada yer almaktadır. Erken evrede teşhis konulan hastalarda rezeksiyon ve transplantasyon iyileştirici tedavi yöntemleri olarak kabul edilse de önemli sayıdaki ilerlemiş HCC'li hastalarda cerrahi işlemler metastaz riski sebebiyle uygun değildir ve bu hastalar için en uygun tedavi yöntemi farmakoterapidir. Birden fazla klinik çalışmada, Bortezomib'in hücre gelişim ve büyümesini engelleyerek HCC dahil çeşitli insan kanserlerinde anti-tümör aktivitesi ve apoptotik hücre ölümlerine sebep olduğu gösterilmiştir. Kuersetin hepatik tümörlerin de içinde bulunduğu birçok habis hücrenin büyümesini inhibe eder ve farklı kemoterapötik ilaçlarla kombine halde ilaç direncinin üstesinden gelebilir. Çoğu durumda tedavi sırasında Bortezomib'e direç hızlı bir şekilde gelişir. HCC'de Bortezomib'e karşı oluşan direncin, ß1 ve ß5 proteazom alt-birimlerinin artmış ekspresyonundan kaynaklı, yüksek seviyedeki bazal proteazom aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Dirençli HCC hücrelerindeki artmış ß1 ve ß5 ekspresyonu, Bax ve Noxa proteinlerinin birikmesini engelleyerek Bortezomib uygulaması boyunca apoptozdan kaçışı sağlar. Bunlarla birlikte, kolon kanserinde artmış Nrf2 ekspresyonunun, proteazom alt birimlerinin aşırı ekspresyonundan sorumlu olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak, Nrf2'nin artmış aktivitesi hücrelerde proteazomal alt birimlerinin ekspresyonunu artırarak Bortezomib'e direnç oluşturabilir. Bu Tez çalışmasında, Nrf2'yi inhibe ettiği düşünülen Kuersetin'in yalnız ve Bortezomib ile kombinasyonunun, Bortezomib'e hassasiyet üzerine etkisinin araştırılması planlanmıştır.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third leading couse of cancer-related deaths in the worldwide and majority of primary liver cancer cases. Although resection and transplantation are accepted as curative treatment methods in patients diagnosed at an early stage, surgical procedures are not appropriate in a significant number of patients with advanced HCC due to the risk of metastasis, thereby pharmacotherapy is the most appropriate treatment method for these patients. In most clinical studies, Bortezomib has been shown to inhibit cell development and growth, by causing anti-tumor activity and apoptotic cell death in various human cancers, including HCC. Quercetin inhibits the growth of many malignant cells, including hepatic tumors, and can overcome drug resistance in combination with different chemotherapeutic drugs.In most cases, resistance to Bortezomib develops rapidly during treatment. Resistance to Bortezomib in HCC has been shown to be associated with high levels of basal proteasome activity resulting from increased expression of the ß1 and ß5 proteasome subunits. Increased expression of ß1 and ß5 in resistant HCC cells prevents the accumulation of Bax and Noxa proteins, allowing escape from apoptosis during Bortezomib administration. However, increased Nrf2 expression in colon cancer has been shown to be responsible for overexpression of proteasome subunits. In conclusion, increased activity of Nrf2 may increase the expression of its proteasomal subunits in cells, resulting in resistance to Bortezomib. In this thesis study, it is expected that quercetin, which is thought to inhibit Nrf2, is used alone or in combination with Bortezomib, to increase sensitivity to Bortezomib.