In silico design of selective monoamine oksidase B inhibitors using indane ring

Abstract

Monoamine oxidases (MAOs; EC 1.4.3.4) nörotransmiterlerin kontrolünde önemli rol oynar. MAO iki adet izoforma sahiptir, MAO-A ve MAO-B. Ayrı fonksiyonları olmasına rağmen aktif bölgeleri ciddi benzerlik gösterir.Doğru ilaç etkisini oluşturabilmek için yeni seçici ve geri dönüştürülebilir inhibitörler tasarlamak gerekir. MAO-A (pdb kodu: 2Z5X; harmin ile birlikte insan monoamin oksidazı, resolution 2.2 Å) ve MAO-B?nin (pdb kodu : 2V5Z; safinamide inhibitörü ile birlikte insan monoamin oksidazı, resolution 1.6 Å) kristal yapıları in silico olarak hesaplamalı modellemenin yolunu açmıştır.Bu çalışmada bir indan iskeletinden farklı fragment parçacıkları farklı pozisyonlarda kullanılarak 209952 analog elde edildi. GOLD docking yazılımının CHEMPLP modülü kullanılarak tarama işlemi gerçekleştirildi. Seçiciliğin ve skor değerlerinin doğruluğunun kontrol edilmesi için en iyi 100 seçici MAO inhibitörü GOLD?un ChemScore, ASP modülleri veAutoDock 4, AutoDock Vina yazılımları ile yeniden test edildi. İnhibisyon katsayıları ve enzimin aktif bölgelerindeki pozları belirlendi. İnhibitörler ADMET PSA 2D (polar yüzey) ADMET AlogP98?e karşı Accelrys 3.5 Discovery Studio modelleme programı ile test edildi.

Monoamine oxidases (MAOs; EC 1.4.3.4) play significant roles in the control of major monoamine neurotransmitters. MAO has two isoforms; MAO-A and MAO-B. Although they have distinct functionalities their active sites of these enzymes show great similarities.In order to get specific drug action it is important to design new, more selective and reversible monoamine oxidase inhibitors. Crystallographic structures of MAO-A (pdb code: 2Z5X; human monoamine oxidase in complex with harmine, resolution 2.2 Å) and MAO-B (pdb code : 2V5Z; human MAO-B in complex with inhibitor safinamide, resolution 1.6 Å) isozymes have opened the way for computational modeling and in silico design studies.In the present work, 209952 analogs of an indane scaffold were created using various fragment moieties at different position of indane ring. CHEMPLP module of GOLD program is utilized in the screening process. In order to obtain additional validation of selectivity and scoring values, the first 100 best selective MAO inhibitor candidates are also tested via ChemScore and ASP scoring fuctions of Gold docking software, AutoDock 4.2 and AutoDock Vina. Inhibition constants and their poses in the active sites of both MAO isozymes are determined. The dispositions of the candidate inhibitors within the organism were checked by ADMET PSA 2D (polar surface area) versus ADMET AlogP98 using Accelrys 3.5 DiscoveryStudio modeling program.