In silico screening of tangible-potential inhibitor of methionine aminopeptidase 2 for the treatment of cancer

Abstract

Metiyonin Aminopeptidazlar (MetAP'ler), metiyoninleri yeni sentezlenmişpolipeptitlerin başından kesmekle sorumlu, divalent kofaktörlere bağlı çalışanenzimlerdir. Bu metalloproteaz enzimi iki gruba ayrılır: MatAP1 ve MetAP2.MetAP2 izoformunun seviyesinin pek çok kanser türünde arttığı gözlemlenmiştir.Model organizmada yapılan çalışmalar, MetAP2'nin seçimli olarak engellenmesinindamar oluşumunu baskıladığını, katı tümörlerde tümör boyunu ve metastazısınırlandırdığını göstermiştir. Met2AP'nin seçimli ve kuvvetli bir inhibitörü, doğalbir ürün olan fumagillindir. Fumagillin ve yarı sentetik analogları, kanser tedavisiklinik deneylerinde ve muhtemelen obezite tedavisinde umut vaat eden adaylardır.Fakat bunların klinik çalışmalarda daha da geliştirilmesinin önünde farmakokinetikve nörotoksik özelliklerin bilinmiyor olması engel oluşturmaktadır. Bu çalışmada,MatAP2'nin potansiyel inhibitörlerini bulmak ve yeni bir sınıf inhibitörler yaratmakamacı ile, in silico tarama ve moleküler modelleme uygulandı. OTAVA'nın kimyasalkütüphanesi tarandı ve yapısal, fizikokimyasal özellikleri ve MET2AP baskılamapotansiyelleri açısından en iyi on bileşik seçildi. Bu potansiyel inhibitörleri bulmakiçin PyRx, AutoDock 4.2, ve Accelrys (BIOVIA Discovery Studio versiyon 2016)kullanıldı. OTAVA kimyasal kütüphanesini kullanarak PyRx aracı ile -9.0 Kcal/moleşiğini aşan 130 ilaç adayı seçildi. Bu 130 aday, tekrar değerlendirmek ve teyit etmekiçin AutoDock 4.2 kullanılarak hedefe yuvalandı. AutoDock sonuçlarına göretoplamda 71 potansiyel aday seçildi. İnhibisyon sabitleri ve Gibbs serbest enerjileriile yapılan daha kapsamlı bir analiz en iyi on adayı ortaya çıkardı. Accelrys(BIOVIA Discovery Studio versiyon 2016) ise bu adayların MetAP2 enzimi aktifyüzeyinde yuvalandığı yeri bulmaya yardımcı oldu. Discovery Studio'nun ADMETprotokolü adayların farmakokinetik özelliklerini açığa çıkarmak için kullanıldı.Bulunan bu adaylar MetAP2 enzimi için yeni bir inhibitör sınıfı olacaktır veya yenibileşiklerin bulunmasına öncülük edecektir.

ABSTRACTMethionine Aminopeptidases (MetAPs) are divalent-cofactor dependent enzymesthat are responsible for cleaving the initiator Methionine from the newly synthesizedpolypeptides. These metalloproteases are classified into two distinct isoforms-MetAP1 and MetAP2. The MetAP2 isoform is upregulated in many cancerous cells.A selective inhibition of MetAP2 is an effective means of suppressingvascularization and limiting both the size and metastasis of solid tumors in a modelorganism. A selective and potent inhibitor of MetAP2 is the natural product –fumagillin. Fumagillin and its semi-synthetic analogs have been shown as promisingcandidates in various clinical trials for treating cancer and in rent time for treatingobesity. However, their further developments have received a great setback due totheir poor pharmacokinetic properties and neurotoxicities in clinical studies. Here, inan effort to find potential inhibitors of MetAP2, In-silico Screening and MolecularModelling were applied to generate a new class of inhibitors. The OTAVA'sChemical Library was screened and ten best compounds were selected based on theirstructural, physicochemical properties and inhibitory potentials against MetAP2.PyRx, AutoDock 4.2, and Accelrys (BIOVIA Discovery Studio version 2016) weredeployed to obtain these potential inhibitors. Utilizing OTAVA's Chemical Library,130 potential drug candidates were selected based on a threshold of -9.0Kcal/moleusing PyRx. In order to re-evaluate and validate these 130 inhibitors, AutoDock 4.2was employed to dock these selected candidates. A total of 71 potential candidateswere selected based on AutoDock result. Further analysis of their inhibitionconstants and Gibbs free energies led to the ten best potential candidates. Accelrys(BIOVIA Discovery Studio version 2016) was used to identify the positions of thesecandidates in the active site of MetAP2. Discovery Studio's ADMET protocols wasused to determine the pharmacokinetics properties of these candidates. It isanticipated herein that, these candidates will serve as a new class of inhibitors and/orlead compounds for MetAP2.