Glikojen sentaz kinaz-3 beta inhibitörü olabilecek yeni maleimid türevlerinin sentezi

Abstract

Son yıllarda, çok çeşitli heterohalkalı bileşikler sentezlenmekte ve bunların özellikle kanser hücrelerine karşı davranışları incelenmektedir. İlaç hammaddesi olarak kullanılabilmeleri nedeniyle piperidin, piridin, piperazin, oksazol, tiyazolidin, ve pirol gibi beş ve altı üyeli heterohalkalı bileşikler ve türevleri, 20.yüzyılın başlarından itibaren farmasötik kimyacılar tarafından üzerinde önemle durulan bir konu haline gelmiştir. Bu tür heterohalkalı bileşiklerin yüzyıllık tarihinin incelenmesi sonucunda azot ve oksijen içeren yapı iskeletinin biyolojik olarak aktif bileşiklerin modellenmesinde kullanılması durumunda büyük bir çeşitliliğin ortaya çıktığı görülmüştür. Bunun yanısıra, maleimid, birçok organik maddenin önemli yapı taşıdır ve türevleri, organik sentez, tıbbi kimya ve ilaç geliştirme konusundaki araştırmacılardan giderek daha fazla ilgi çekmektedir. Maleimid türevlerinin, çeşitli biyolojik aktivite türleri sergiledikleri bilinmektedir. Maleimid sınıfının birçok bileşiği antibakteriyel, antifungal, antitümör, antitüberküloz, analjezik, antiprotozoal, sitotoksisite ile ilgili çalışmalar için sentezlenmiş ve karakterize edilmiştir. Ayrıca, bakterilerde çoklu ilaç direncinin önlenmesine yönelik maddeler olarak tanımlanmıştır. Bu türevlerin oldukça önemli biyolojik ve fizyolojik aktivite göstermelerinin nedeninin karakteristik olarak N-C-O grubuna sahip olmalarından kaynaklandığı bilinmektedir.Bazı maleimid türevleri ise, insanlar dahil tüm canlı organizmalarda hücre içi sinyal yollarında kilit rol oynayan protein kinazlar gibi çeşitli enzimlerin yüksek düzeyde aktif inhibitörleri olarak tanımlanmıştır. Özellikle, GSK-3 inhibitörü olarak geliştirilen moleküllerin içerisinde de maleimid türevlerinin etkili olduğu görülmüştür. Literatürdeki heterohalkalı bileşik sentezlerinin temelini çeşitli halka kapanması reaksiyonları oluşturmaktadır.Bu çalışmada; birinci aşama ana iskelet olan indazol ve pirol substitue maleimid bileşiğinin sentezlenmesini içermektedir. İkinci aşamada ise sentezlenen indazol ve pirol substitue maleimid iskeletinin azot atomlarından alkil zincirleri ile kombine edilerek çeşitli gruplarla türevlendirilmesini ve glikojen sentaz kinaz-3β inhibitörleri ve anti-kanser ajanları olarak incelenebilecek bir dizi indazol ve pirol substitue maleimid türevlerinin sentezlenmesini kapsamaktadır. Literatürde yer almayan bileşiklerin yapıları, sırasıyla FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), LC-MS (Q-TOF) gibi spektral verilere dayanarak karakterize edilmiştir.Son aşamada ise elde edilen yeni moleküllerin biyolojik aktivite çalışmaları (anti-kanser/MTT testi) gerçekleştirilmiştir.Anahtar Kelimeler: Heterohalkalı bileşikler, maleimid türevleri, anti-kanser aktivite, GSK-3β.

In recent years, a wide variety of heterocyclic compounds have been synthesized and their behavior against cancer cells has been examined. Five and six-membered heterocyclic compounds and derivatives, such as piperidine, pyridine, piperazine, oxazole, thiazolidine, and pyrrole, have become a subject of considerable importance by pharmaceutical chemists since the beginning of the 20th century, since they can be used as pharmaceutical raw materials. As a result of examining the century-old history of such heterocycle compounds, a large variety of nitrogen and oxygen-containing structural skeletons were found to be used in the modeling of biologically active compounds. In addition, maleimide is an important building block of many organic substances, and its derivatives are increasingly attracted from researchers in organic synthesis, medical chemistry and drug development. Maleimide derivatives are known to exhibit various types of biological activity. Many compounds of the maleimide class have been synthesized and characterized for studies on antibacterial, antifungal, antitumor, antituberculosis, analgesic, antiprotozoal, cytotoxicity. In addition, it has been defined as substances for prevention of multiple drug resistance in bacteria. It is known that the reason for these derivatives to exhibit significant biological and physiological activity is due to their N-C-O group.Some maleimide derivatives have been identified as highly active inhibitors of various enzymes, such as protein kinases, which play a key role in intracellular signaling pathways in all living organisms, including humans. In particular, maleimide derivatives have been found to be effective in molecules developed as GSK-3 inhibitors. The basis of the synthesis of the heterocycle compound in the literature forms various ring closing reactions.In this study, the first stage consists of synthesizing the indazole and pyrrole substituted maleimide compound, which is the main skeleton. In the second step, the synthesis of the indazole and pyrrole substituted maleimide derivatives which are synthesized by various groups in combination with the alkyl chains from the nitrogen atoms of the indazole and pyrrole substituted maleimide skeleton, and which can be examined as glycogen synthase kinase-3β inhibitors and anti-cancer agents are included in the second stage. The structures of the compounds not included in the literature were characterized based on spectral data such as FTIR, 1H NMR, 13C NMR (APT), LC-MS (Q-TOF), respectively.In the last stage, biological activity studies (anti-cancer / MTT test) of the new molecules were carried out.Keywords: Heterocyclic compounds, maleimide derivaties, anti-cancer activity, GSK-3β.