Hiperprolaktinemi tedavisinde iki yeni bromokriptin formunun tolerabilite, güvenilirlik ve etkinlik çalışması

Abstract

ÖZET: H1PERPROLAKTÎNEM1K BOZUKLUKLARIN TEDAVİSİNDE İKİ YENİ BROMOKR1PT1N FORMULAS YONUNUN TOLERABÎLÎTE, GÜVENİLİRLİK ve ETKİNLİĞİ : Hiperprolaktinemi kadınlarda halen menstrüel irregiil erite, anovulasyon ve infertilite nedeni olan en önemli hipotalamo- pitüiter bozukluktur. Yıllardır tüm patolojik hiperprolaktinemi nedenlerinin tedavisinde medikal.tedavi bir seçenek olmuştur. Hiperprolaktinemik bozuklukların tedavisinde ergo- dopaminerjik ilaçların etkinliği ise yıllardır kabul edilmiştir. Bunlardan bromokriptin şu ana kadar en sık kullanılan ilaçtır. Bromokriptin ile elde edilen çok başarılı sonuçlara rağmen, özellikle tedavinin ilk günlerinde ortaya çıkan rahatsız edici yan etkiler ve ilacın relatif olarak kısa etki süresi nedeniyle 2-4 bölünmüş dozlarda verilme zorunluluğu, uzun tedavi gereken durumlarda kullanımını kolaylaştırmak amacıyla basit formların geliştirilmesine neden olmuştur. Son yıllarda, BRC nin iki yeni galenik formu olan yavaş salınımlı oral form- PARLODEL SRO ve enjektabl formları PARLODEL LAR ve PARLODEL LA geliştirilmiştir. İlk bölümde; patolojik hiperprolaktinoması olan 12 hastadan oluşan çift kör, çift denekli randomize bir çalışma grubu oluşturularak, 5 ve 10 mg. ' lık PARLODEL SRO kapsül formunun tolerabilite, emniyet ve etkinliği regüler 2.5-5 mg. b.i.d. 90FARLODEL oral formu ile karşılaştırılmıştır. Her grubu oluşturan 6 hastaya PARLODEL SRO veya PARLODEL REG kullanmışlardır. Her iki gruptada yan etkiler nedeniyle çalışma protokolünün tamamlayamayan hiç bir hasta olmamıştır. 31 günlük tedavinin sonunda, PARLODEL SRO ve PARLODEL REG gruplarının plazma PRL seviyelerindeki ortalama supresyon sırasıyla % 76.8 ve 79.0 olarak bulunmuştur.Her iki grup hastaların % 50'sinde plazma PRL seviyeleri normal fizyolojik seviyelere düşmüştür. Etkinlik açısından tüm olarak değerlendirme yapıldığında, her iki grup arasında birbirine benzer ve olumlu sonuçlar görülmüştür. Vital bulguların, fizik incelemelerin, EKG bulgularının, hematolojik/biyokimyasal güvenirlik parametrelerinin değerlendirilmesinde her iki form için tıbbi yönden önemli veya istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Yan etkilerin sıklığı, şekli, şiddeti, başlangıcı ve süresi yönünden ele alındığında, tolerabilitenin her iki tedavi grubu arasında farklı olmadığı görülmüştür. ikinci olarak, tek bir î.M. injeksiyon şeklindeki PARLODEL LAR1 in güvenirliği, tolerabilitesi ve etkinliği, oral olarak 28 gün süresince 7.5 mg. tam doz PARLODEL REG ile hiperprolaktinemili 21 hastada yapılan randomize, çift kör ve çift denekli bir çalışmada karşılaştırılmıştır. 11 hasta injeksiyon şeklinde tedavi alırken, diğer 10 hasta oral tedavi almıştır. Oral PARLODEL REG grubundan bir hasta kronik şizofreni tedavisi gerektiğinden tedaviyi bırakmıştır. Bu çalışmada toplanan veriler PARLODEL LAR'in tek enjeksiyon ile plazma prolaktin seviyelerini 28 günden daha uzun sürelerde suprese edebildiğini göstermektedir. Hastaların büyük 91çoğunluğunda menstrüel bozukluklar, galaktore ve libido bozukluklara gibi hiperprolaktinemi bulgu ve belirtilerinin kaybolması seklinde hem PARLODEL LAR, hem de regüler PARLODEL' in etkinliğinin çok iyi olduğu görülmüştür. Her iki tedavi formu için tolerabilitenin oldukça iyi olduğu gösterilmiştir. En sık tanımlanan yan etkiler olan bulantı, kusma, baş ağrısı, baş dönmesi ve asteninin çoğunlukla hafif yada orta şiddette olduğu gözlenmiştir. Bu yan etkilerin PARLODEL LAR ve regüler POARLODEL gruplarında görülme yüzdeleri, sırasıyla, 515 77.7 ve % 67.5 olup, her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcut değildir (p>0.05). Hem PARLODEL LAR hem de regüler PARLODEL gruplarında güvenilirlik değerlendirilmesinde kullanılan klinik ve laboratuar parametrelerinin hiçbirisinde bir bozulma tespit edilmemiştir. Çalışmanın üçüncü bölümünde 21 hastanın 6'sına, her gruptan 3'er hasta olacak şekilde, 6 ay süre ile 50 mg. PARLODEL LAR ile aylık enjeksiyonlar uygulanmıştır. Uzun dönem tedavi sürecinde 6 hastadan 4` ünde PRL sekresyonunda normal sınırlar içinde sürekli bir supresyon görülürken, 2 hastada belirgin supresyona rağmen tam bir normalizasyon olmamıştır. Hastaların hepsinde galaktore, menstrüel düzensizlikler, libido ve impotensin düzelmesi şeklinde belirgin bir klinik iyileşme görülmüştür. Hastaların hemen hepsinde tolerabilitenin iyi olduğu görülmüştür. Lokal ve sistemik tolerabilitenin özellikle 3. ve 4. enjeksiyonlardan sonra daha arttığı gözlenmiştir. Güvenilirlik testlerinin hastaların hiçbirinde bozulmadığı görülmüştür. 92Sonuç olarak; hem oral kapsül şeklindeki PARLODEL SRO' nün 5- 10 mg. dozlarda, hem de ÎM enjeksiyon şeklindeki PARLODEL LAR1 in 50 mg. dozda, PRL seviyelerinin supresyonu ve hiperprolaktinemi bulgu ve belirtilerinin ortadan kaldırılmasında 2.5-10 mg. regüler PARLODEL kadar etkili olduğu görülmüştür. Her iki yeni form için tolerabilite ve güvenilirliğinin de regüler PARLODEL ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Tedavi kolaylığı ve hasta uyumu gözönüne alındığında, her iki yeni PARLODEL formunun klinik kullanımda daha avantajlı olduğu sonucuna varılmıştır. 93

SUMMARY: A STUDY OF TOLERABILITY, SAFETY AND EFFICACY OF TWO NE¥ FOHMULATIONS OF BROMOCRIPTINE İN THE TREATMENT OF HYPERPROLACTINEMIC DISORDERS Hyperprolactinemia is stili the most common hypothalamic- pituitary disorder that causes severe menstrual disorders, anovulation and infertility in women. For years, medical treatment has been an option för ali cases of pathological hyperprolactinemia. The effectiveness of ergoline dopaminergic drugs för the treatment of hyperprolactinemic disorders has been established f ör many years. Bromocriptine is by far the most widely used drug. Despite the excellent results obtained with bromocriptine therapy, its bothersome side effects, especially during the f irst days of therapy and necessity of administration of a 2-4 divided doses related to relatively short duration of action led to the development of simple drug formulations to encourage good compliance f ör prolonged therapy. Recently, two new majör galenical forms of BRC, PARLODEL slow releasing oral form ( SRO ) and injectable forms ( PARLODEL LA and LAR ) have been developed. in the first part of this study, we compared the efficacy, safety and tolerability of 5 and 10 mg. capsules of PARLODEL SRO önce daily with 2.5 and 5 mg standard PARLODEL b. i.d. in 12 94patients with pathological hyperprolactinemia who entered a randomized parallel group, double-blind, double-dummy study. Six patients in each group received either PARLODEL SRO or registered form of PARLODEL. None of the patients left the study due to side effects. At the end of 31 days of the treatment, the percent suppression of mean prolactin concentrations in PARLODEL SRO and regular PARLODEL groups were 76.8 % and 79.0 % respectively, and plasma prolactin levels fell to normal physiological levels in 50 % of patients in both groups. The assessment of overall efficacy in both groups revealed similar and favorable results. The analysis of the vital signs, physiological status, ECG recordings and hematologic/biochemical safety parameters showed neither medically relevant nor statistically significant changes in either treatment groups. Tolerability of the therapy was similar in each group with respect to the frequency, nature, severity, onset and duration of adverse events. Secondly, the tolerability, safety and efficacy of a single 50 mg. I.M. injection of PARLODEL LAR compared with a full dose of 7.5 mg. regular PARLODEL administrated orally for 28 days, in a randomized, double-blind, double-dummy study in 21 patients with hyperprolactinemia. Eleven patients received injection form, while other 10 patients received oral form. One patient in the regular PARLODEL group discontinued the study because she required treatment for chronic schizophrenia. Data collected in this study clearly revealed that one injection of PARLODEL LAR could suppress 95plasma PRL levels to within normal ranges for more than 28 days. The efficacy of both PARLODEL LAR and regular PARLODEL was very good in the majority of patients in decreasing or inducing the disappearance of symptoms / signs of hyperprolactinemia, i.e. menstrual abnormalities, galactorrhea and disturbances in libido and potency. Good tolerability has also been exhibited with both formulation of PARLODEL. The adverse effects, mostly experienced, were nausea, vomiting, headache, dizziness and asthenia and were usually in mild or moderate degrees. The percent occurrence of these side effects in PARLODEL LAR and regular PARLODEL groups were 77.7 % and 67.5 %, respectively. But the difference in both groups were not statistically significant (p>0.05). Neither PARLODEL LAR nor regular PARLODEL administrated orally impaired the clinical and laboratory parameters used in assessing safety in this study. In the third part of this study, 6 of 21 patients, 3 patients from each group, received monthly injections of 50 mg. PARLODEL LAR for 6 months. During the long term treatment, PRL secretion was suppressed consistently to within the normal ranges in 4 patients; whereas the other two patients had a marked suppression but not a full normalization. A marked clinical improvement was also noted in all patients with disappearance of galactorrhea, menstrual irregularity and libido. The tolerability was favorable in almost all patients. Local and systemic tolerability were improved especially after 3rd and 4tl1 injections. No impairment of safety tests was also noted in all 96patients. In conclusion; both PARLODEL SRO and PARLODEL LAR, in doses of 5-10 mg. oral capsules and 50 mg. single injection, respectively, were efficacious in suppressing plasma PEL levels and in the disappearance of symptoms and signs of hyperprolactinemia, as compared with 2.5-10 mg. of regular PARLODEL. Tolerability as well as safety of the both forms were comparable with regular PARLODEL. With regard to the compliance and ease in usage, these new two formulations of BRC seems advantageous in clinical practice. 97