Valproik asit tedavisinin sitokrom P450 2C9 enzim aktivitesi üzerine etkisi

Abstract

6. ÖZET Antiepileptik tedavide kombinasyon tedavilerinin sik kullanılması nedeniyle ilaç etkileşmeleri önemli bir problem oluşturmaktadır. Valproik asit ve fenitoin geniş spektrumlu ve oldukça yaygın kullanımı olan antiepileptik ilaçlardır. Vaka raporları, in vivo ve in vitro çalışmalarda bu iki ilaç arasındaki etkileşmeler bildirilmiştir. Ayrıca valproik asidin fenitoin metabolizmasından esas olarak sorumlu olan enzim CYP2C9'u da inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı epilepsi hastalarında CYP2C9 aktivitesinin bir göstergesi olan losartan oksidasyonu üzerinde valproik asidin etkisini inceleyerek, fenitoin ve valproik asit arasındaki etkileşmenin olası mekanizmalarından birini araştırmaktır. 11 epileptik hastaya tek doz 25 mg losartan verilmesini takiben 8 saatlik idrarları toplanmış ve losartan ve aktif karboksilik asit yapısındaki metaboliti E- 3174'un ölçümü HPLC yöntemi ile yapılmıştır. Bu protokol valproik asit tedavisinden iki-beş gün önce, tedavinin birinci ve yedinci günü ile dördüncü haftasında tekrar edilmiştir. Tedavi öncesi ve sonrasında idrarda saptanan Losartan / E-3174 oranları her hasta için karşı laştırlm ıştır. Tedavinin birinci günü ve birinci haftasında tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında bu metabolik oranda anlamlı bir fark bulunamazken çalışmayı dördüncü haftaya kadar tamamlayan 9 hastada valproik asidin idrar Losartan / E-3174 oranında istatistiksel olarak anlamlı bir yükselmeye neden olduğu bulunmuştur (ortalama 2.5 kat ± 0.7, p<0.05). Ayrıca saptanan bu inhibisyon plazma valproik asit değerleri ile korelasyon göstermiştir (R2 =0.83, p<0.05). Sonuçlar 35valproik asit tedavisinin CYP2C9 enzim aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etkisinin olduğunu düşündürmektedir. Bu inhibisyon valproik asit ile fenitoin arasındaki farmakokinetik etkileşmeler için bir açıklama oluşturabilir. Ayrıca valproik asit'in CYP enzimlerinin diğer substratları ile birlikte kullanılması gerektiğinde olası ilaç etkileşimleri açısından dikkatli olunması gerekmektedir. 36