Hidrofilik matriks tipi tablet formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro salımlarının incelenmesi

Abstract

- 101 - ÖZET Diltiazem HC1, anjina pektorls, aritmi ve hiper tansiyon tedavisinde kullanılan bir kalsiyum kanal blokeridir. Benzerlerine güre daha az yan etkileri bulunan diltiazem HCl'Un kullanılışı yaygındır. Ancak organizmada önemli ilk geciş etkisine uğraması ve dolayısıyla biyoyararlanımının düşük olusu, ilacın sık alımını gerektirmektedir. Bu çalışmada, hastanın ilaç alımını azaltmak ve konvansiyonel ilaca göre, daha uzun süreli terapötik kan seviyesini sağlamak Üzere diltiazem HCl'Un hidrofilik polimerler kullanılarak uzatılmış salım sağlayan tablet formülasyonlarının geliştirilmesi amaçlanmıştır. Uygun hidrofilik polimer ve oranını seçmek üzere, düşük, orta ve yüksek viskozite derecesine sahip polimerler (HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M) kullanılmıştır. Diltiazem HC1 ile bu polimerlerin 1:05, 1:1, 1:2 oranlarında formülasyonları direkt basım tekniği ile düz çentiksiz 11 mm çapındaki tablet zımbası ile hidrolik preste basılmıştır. Bu formülasyonların in vitro salım deneyleri, USP XXII palet yöntemine göre 75 d/d dönüş hızında ve 37±0.5°C'de Uc farklı pH ortamı (pH 1.2, pH 4, pH 7.4) kullanılarak sekiz saat süre ile izlenmiştir. 3Z faktoriyel tasarım ile polimer tipi ve oranının önemi, Uç seviyede (düşük orta ve yüksek viskozite) ince lenmiştir.- 102 - In vitro salım sonuçlarına göre en uygun polimer HPMC K4M ve oranı 1:0.5 seçilmiştir. Diltiazem. HCl'Un salımı Üzerine farklı yardımcı maddelerin etkileri incelenerek uygun formlilasyonun geliştirilmesine çalışılmıştır. Sonuçta F14 formülasyonu en uygun formülasyon olarak bulunmuştur. In vitro salım verileri kullanılarak, tüm formil- lasyonlar salım kinetikleri ve mekanizmaları değerlendiril miştir. F4, F13 formülasyonları hariç, diğer formülasyonlların matriks kinetiğine (Q - Ht) uyum gösterdikleri bulun muştur. F6.F7, F9 ve F14 formUlasyonlarının salımlarının Fick'in difUzyon mekanziması, Fİ, F2, F3, F4, F5, F8, F10, Fil, F12, F13, F15 formulasyonlarının ise Anomali (Non- Fickian) salım mekanizması ile salım yaptıkları sap tanmıştır. Ayrıca DSC ile diltiazem HCl'ün polimer ve yardımcı maddelerle etkileşmeleri incelenmiştir. Laktoz ve magnezyum stearat hariç diğer maddelerle etkileşme tesbit edilmemiştir. Ancak diltiazem HC1 ' in laktoz ve magnezyum stearat ile etkileşebileceğine ait önbilgiler elde edilmiştir.

- 103 - S U M M A R Y Diltiazem HC1 is a calcium channel blocker used in the treatment of angina pectoris, arrhytmia and hypertension. Diltiazem HC1 which has less side effects than similar drugs, is widely used. However, this drug has to be taken frequently, because it has an important first-pass effect and as a result a rather low bioavailability. in this study, in order to reduce the drug administration and to provide a longer therapeutic blood level than a conventional drug, it has been aimed to develop diltiazem HC1 tablet formulations providing sustained release by using hydrophilic polymers. in order to select an appropriate hydrophilic polymer and ratla, HPMC K4M, HPMC K15M. HPMC <100M polymers, with low, medium and high viscosity degrees have been used. Formulations of diltiazem HC1 with these polymers having ratios of 1:05, 1:1, 1:2, have been prepared. Tablets are compressed by using a flat-faced punch having a diameter of 11 mm and with a hydraulic press at 200 kg/cm2. The in vitro release of diltiazemfromtablet formulations carried out according to DSPXXIIpaddle method using three different pH media (pH 1.2,pH 4,pH7.4) at 75 rpm and at 37°C. The importance of polymer type and their ratios has been investigated at low, medium and high viscosity levels by using 32 factorial design.- 104 - According to the in vitro release results, as the most appropriate polymer HPMC K4M with 1:0.5 ratio has been chosen. The effect of different inactive ingredients on the relase of diltiazem HC1 has been investigated in order to determine the most suitable formulation. As a result, F14 formulation has been found to be the most appropriate öne. The release kinetics and mechanisms of ali these formulations have been evaluated according to in vitro release values. Upon checking the results according to the determination coefficent, it was decided that except F4 and F13 formulations, the other formulations are in accordance with matrix kinetics (Q->ft). it has been found out that, the release mechanisms of the F6, F7.F9, F14, formulations were Fickian diffusion those of the Fi. F2, F3, F4, F5, F8, F10, Fil, F12, F15 formulations were anomalous(non-Fickian) mechanisms. in addition, interaction of diltiazem HC1 and polymers and inactive ingredients have alsobeen investigated by using DSC. Except lactose and magnesium stearate, interaction between the other substances haven't been observed. However, there has been some evidence that diltiazem HC1 may interact with lactose and magnesium stearate.