Çözmeyen sıvı ilavesi ile faz ayrışması yöntemi kullanılarak polimetakrilat türevleri ile mikrokapsülleme çalışmaları

Abstract

80 ÖZET Eudragit RL ve Eudragit RS kullanılarak faz ayrışması yöntemiyle optimum mikrokapsülleme koşullarının araştırıldığı bu çalışmada, model etkin madde olarak mikronize parasetamol (APAP) kullanılmış ve ilaç yükünün 0.33, 0.50 ve 0.67 olması öngörülmüştür. Değişik çözücü ve çözmeyen sıvılar kullanılarak koaservasyon indükleme ajanı (KlA) 'nın veya plastikleştiricilerin varlığında ve yokluğunda yapılan optimum mikrokapsülleme işleminde, karıştırma hızı 500 dev/dak olarak öngörülmüştür. Çözücü olarak trikloroetilen (TCE) veya kloroform, çözmeyen sıvı olarak da sikloheksan (SH), n-heptan (HP) veya petrol eteri (PE100) kullanılmıştır.Koaservasyon indükleme ajanı (KİA) olarak etilen vinil asetat kopolimeri (EVAC) butil kauçuğu (BK) veya plastikleştirici olarak triasetin (TA), dibutil ftalat (DBF) kullanılmıştır. Çözücü olarak kloroform ve çözmeyen sıvı olarak SH veya PE100 kullanılan koaservasyon ortamında yapışmalar nedeni ile sert büyük topakcıklar oluşmuştur. Mikrokapsülün kaplama verimi ve kaplama tekdüzeliği koaservasyon ortamındaki denge fazı ile dengede olan koaservat fazın içeriği ve oluşma mekanizması ile çok yakından ilişkilidir. Bu sistemlerde Eudragit RL ve RS' yi iyi çözen kloroform kullanıldığından, faz ayrışması için fazla miktarda çözmeyen sıvıya ihtiyaç duyulmakta ve bu nedenle koaservat fazındaki polimer derişimi düşük olduğundan kabuk deformasyonu ve yapışmalar olmaktadır. Değişik koaservasyon sıcaklıklarında yapılan mikrokapsülleme çalışmalarında en uygun sıcaklığın 30 °C olduğu bulunmuş, 30 dakika içinde sıcaklık 30 °C den 1 °C ye indirilerek mikrokapsüllerin sertleşmesi sağlanmıştır. Bu faz ayrışması işleminde bütün koaservatların 30 ° C de oluştuğu gözlenmiş,81 sıcaklığın düşürülmesi aşamasında daha düşük sıcaklıkta faz ayrışması ve koaservat oluşumu gözlenmemiştir. TCE içinde Eudragit sınırlı fakat çalışılan formülasyonda yeterli çözünürlüğe sahip olduğundan, TCE en uygun çözelti olarak bulunmuştur. Kloroform-SH ve TCE-SH sisteminde BK varlığında ve yokluğunda mikronize APAP ile hazırlanan mikrokapsüller akıcı toz halinde olmayıp büyük topakcıklar halinde oluşmuştur. Elde edilen mikrokapsüllerin şekil, akıcılık ve salım özellikleri açısından ve çözücü ile çözmeyen sıvıların kolayca distillenip tekrar kullanılabilmesi açısından en uygun sistemin TCE-HP, TCE-PE100 olduğu gözlenmiştir. Mikrokapsüllerin salımı üzerine KİA ve plastikleştiricilerin etkisi TCE-PE100 koaservasyon sisteminde incelenmiş ve mikrokapsüllerden salımın denetimi üzerine bunların etkisinin olmadığı görülmüştür. BK, EVAC, TA veya DBF varlığında hazırlanan mikrokapsüllerden salım hızı bunların yokluğunda hazırlananlardan daha yüksek olmuştur. Mikrokapsülleme yöntemi ve oluşan mikrokapsüller, kullanılan çözücülerin, çözmeyen sıvıların tekrar kullanıma sokulması, kaplama homojenlği, verim, partikül büyüklüğü, partikül büyüklüğü dağılımı, ilaç yükü, koaservasyon koşulları ve bunların salım hızları ile ilgili yönleri ile incelenmiş ve tartışılmıştır.

82 SUMMARY Optimum microencapsulation with Eudragit RL and Eudragit RS by phase separation method was investigated using micronized paracetamol (APAP) as the model drug with the drug load of 0.33,0.5,0.67. Trichlorethylene (TCE) or chloroform were used as solvent and n-heptan (HP), cyclohexan (CH) or petroleum ether (PE100,bp: 100-140°C) were used as non solvent. Optimum microencapsulation processes were investigated in the presence or absence of coacervation inducing agents(CIA) such as ethylene vinyl acetate copolymer (EVAC), butyl rubber (BR), or plasticizers such as Triacetin (TA), dibutyl phtalate (DBP) at 30 °C with the agitation speed of 500 rpm. Chloroform is not so suitable as TCE because Eudragits are highly soluble in chloroform and much more nonsolvent must be added for phase separation. Coating efficiency and homogeneity are related with the mechanism of formation and content of the coacervate phase in equilibrium with the equilibrium liquid in the coacervation system. TCE,in which the Eudragits are limited soluble,were found to be best of all solvents. Microencapsulation by phase separation was carried out at different coacervation temperatures and the most suitable temperature was found to be 30 °C. The microcapsules at 30 °C was hardened by decreasing the temperature of the coacervation medium from 30 °C to 1 °C gradually within 30 minutes time interval. In these cases, all of the polymer formed coacervate at 30°C and no phase separation occurred at the decreased temperatures.83 The microcapsules of micronized APAP which were prepared in the system of TCE-CH and chloroform-CH with or without BR were not free flowing but agglomerated big particles. It was found that TCE- n heptan and TCE-petroleum ether systems were best of all from the point of flow and release characteristics of microcapsules and also separation of solvent and nonsolvent by distillation for recycle. The influence of the CIA and plasticizers on the release rate of the microcapsules are also studied. The release rates from the microcapsules which were prepared in the coacervation system of TCE - PE100 in the presence of BR, EVAC, TA, or DBP were found to be higher than those in the absence of them. The release rate studies were carried out by modified continuous flow cell method at the flow rate of 1 0mL /min. The results were discussed from the points of recycle of solvents and nonsolvents, coating homogenity, efficiency, particle size and particle size distribution, drug loading.coacervation conditions and rate of release.