Balb-C türü farelerde embriyonal gelişim sürecinde Difenilhidantoin`in günlük ritm içinde oluşturduğu makroskopik anomalilerin ve iskelet bozukluklarının belirlenmesi

Abstract

Bu çalışmada gebeliğin 10. gününde aynı gelişim evresinde olan 11 adet Balb-C türü fareye, 24 saatlik günlük ritm içinde İM farklı zamanda (saat 08°° ve 20°°), tek doz 70 mg/kg difenilnidantoin (DPH) ip. olarak uygulandı. Gebeliğin 18. gününde öldürülen Balb-C farelerin fötüsleri gross malformasyonlar ve Inouye'nin boyama metodu uygulanarak iskelet sistemi malformasyonlan yönünden incelenmiştir. DPH uygulamasından sonra Balb- C türü farelerde, diğer tür farelerde saptanan gelişme geriliği, göz gelişim anomalileri, parmak ve tırnak gelişim anomalileri, kıvrık ve küt kuyruk, kosta gelişim anomalileri, cilt altı kanama ve hematomlar gibi bulgular saptanmıştır. DPH'in teratojenik etkilerinin incelendiği pek çok deneysel hayvan modellerinde ve epidemiyolojik çalışmalarda yarık damak ve/veya dudak en belirgin malformasyon olarak literatürlerde rapor edilmesine karşın, bu çalışmada kontrol ve her iki deney gruplarında bu malformasyonlara rastlanmaması ilgi çekicidir. DPH'in sirkadien faza dayalı teratojenik etkileri incelendiğinde, yukarıda sayılan benzer malformasyonlara her iki deney grubunda rastlanmıştır. Buna karşın akşam grubunda bazı fötüslerde açık göz kapağının varlığı, ekstremitelerin kısa ve küt oluşu ve kemikleşmenin geri kaldığı belirlenmiştir. Gebelik sırasında uygulanan DPH, uygulama zamanı, dozu ve sirkadien faza bağlı olarak çeşitli teratojenik etkiler oluşturur. Bu çalışmada Balb-C türü farelerde, gebeliğin 10. gününde 24 saatlik günlük ritm içinde iki farklı zamanda uygulanan DPH'in karanlık ve aydınlık gruplarındaki fetuslerde105 değişik bulgular verdiği gözlenmiştir. Bu nedenle, yeni ilaçların laboratuvar denemelerinde sirkadien ritme dayalı etkileri de incelenmelidir.

In this study diphenylhydantoin (DPH) was administered to 11 pregnant Balb-C mice who were in the same developmental phase of gestation, by intraperitoneal injection on the 10th day of the pregnancy at a dose of 70 mg/kg body weight at two different times during the 24-hr time (at 8 a.m. and 8 p.m.). On the 18th day of the gestation the pregnant Balb-C mice were sacrificed. The fetuses were examined for the presence of gross malformations and skeletal deformities by means of Inouye's staining method. After DPH administration developmental delay, eyelid or eyeball deformities, digital defects, kinky tail, rib abnormalities, subcutaneous hemorrhage and hematoma were observed at the fetuses of Balb-C mice, which could be all observed at different species of mice. What was interesting in this study is, that cleft lip and/or palate never occurred in both control and treated fetuses, though it was a typical defect in quiet a few experimental animal models at which the teratogenic potential of DPH was investigated This abnormality has been specified in several epidemiological studies, too. When the circadian phase dependent teratogenic effect of DPH was examined, similar malformations mentioned above were encountered in both treated fetuses. However, in the 8 p.m. (dark) group such defects, open eyelid, shortening of long bones and poorer ossification in fetal bone structures were exhibited.107 The administration of DPH during pregnancy can induce adverse teratogenical effects at the fetuses depending on the gestational stage,dose and circadian- phase. This study illustrated that DPH administration at two different times along the 24-hr time scale on the 10th gestational day caused different malformations findings on the 'dark' and 'light' group Balb-C mice fetuses. Thus, the testing of new drugs should be made, by taking the circadian-phase dependent effects into account.