Antihistaminiklerden mepiraminin analjezik etki kalıbında L-arjinin-no/sGMP yolağının ritmik rolü

Abstract

-125- VI. ÖZET Bu çalışmada, farelerde kimyasal aljezik p-BK ile oluşturulan abdominal kıvranma ağrı modelinde: 1) Hı-reseptör antagonisti mepiramin ile oluşan antinosisepsiyonda, L-arjinin-NO/sGMP yolağının katkısınm incelenmesi; 2) kullanılan tüm maddelerin ve kombinasyonların ortaya çıkardığı kronoritmisite profillerinin incelenmesi; 3) bir NOx indikatörü olarak kontrol serum nitrit düzeylerindeki 24 saatlik temporal değişikliklerin ve çalışılan tüm zamanlarda, mepiramin ve L-arjinin/NO yolağında etkisi olan ajanların kombine uygulanmasının bu değişikliklerdeki katkısının incelenmesi amaçlanmıştır. Daha önce laboratuvanmızda p-BK ile indüklenen abdominal kıvranma aljezi modelinde, mepiraminin zaman bağımsız olarak antinosiseptif etkisi gösterilmişti. Bu tez çalışmamızda, mepiraminin antinosiseptif aktivitesi güniçi fluktasyonlar göstermiştir. L-arjinin-NO/sGMP kaskadında yer alan enzimatik ve non-enzimatik prekürsör maddelerin, NOS inhibitörleri ve NOS+sGS inhibitör- lerinin de aynı yöntemle incelenmesi sonucunda, mepiramin ile oluşan analjezik etkide anlamlı temporal değişiklikler oluşturmuştur. Bu tez kapsamında kullanılan maddelerle ölçülen serum nitrit düzeyleri de benzer tablo sergilemiştir. Sonuç olarak: (1) Mepiraminin antinosiseptif etkisi güniçi değişiklikler göstermektedir; (2) L-arjinin ve L-NAME antinosisepsiyon ve nosisepsiyon şeklinde dual bir krononosiseptif etki profiline sahiptir; (3) MM ve SNP güniçinde sadece antinosi septif etki oluşturmuştur; (4) mepiramin ile L-arjinin/NO kaskadında rolü olan maddelerin kombine uygulanması, ritmik ve nosiseptif bir aktivite oluşturmuştur;-126- (5) fare kontrol serum nitrit düzeyleri güniçi değişkenlik göstermemektedir; (6) serum nitrit düzeylerinde, mepiramin ve diğer maddelerin tek başlarına veya kombine uygulanmaları ile güniçi fluktasyonlar gözlenmiştir; (7) sonuçların tümü ele alındığında bu çalışma, L-arjinin/NO yolağındaki dual etki kalıbım kronerjik bir protokol ile teyid ederken, aynı zamanda NO'nun santral ve periferik nosiseptif proseslerdeki kompleks etkilerini de aydınlatmaya destek olmaktadır.

-127- VIL SUMMARY In this study, it is aimed to investigate the following hems by p-BQ- induced mouse abdominal constriction pain model: 1) The involvement of L- arginine/NO/cGMP pathway in Hi-receptor antagonist mepyramine-induced antinociception; 2) to investigate the chronorhythmic profiles of all agents administered individually and concomitantly; 3) to examine the 24-h temporal variation of control serum nitrite levels as an NOx indicator with respect to the concomitant administration of mepyramine and L-arginine/NO cascade component agents. Recently it has been shown by us that, mepyramine profiled an antinociceptive pattern in p-BQ-induced mouse writhing test without a time dependency. In this study, mepyramine portrayed circadian antinociceptive fluctuations. The agents involved in L-arginine/NO/cGMP cascade such as enzymatic and non-enzymatic precursors, NOS and NOS+sGC inhibitors displayed significant temporal variations when interacted with mepyramine. The serum nitrite levels of all the agents studied exhibit alike temporal fluctuations. The results were concluded as: 1) the antinociceptive activity pattern obtained for mepyramine exhibit daily variations; 2) L-arginine and L-NAME displays a chrononociceptive dual patterns as antinociception and nociception; 3) MM and SNP only possess a circadian antinociceptive activity; 4) concomitant administrations of L-arginine/NO cascade agents with mepyramine induces an involvement both rhythmically and nociceptive processing activity; 5) control serum nitrite levels of mouse show a-128- lack of temporal existence; 6) however, serum nitrite levels of single or cotreatment administrations of mepyramine and cascade agents exhibit daily fluctuations; 7) the overall results confirm the dual pattern of L-arginine/NO pathway by this novel chronergic protocol, and at the same time supporting to enlight the complex pattern of NO both centrally and peripherally in nociceptive processing.