Kobay izole kalbinde digoksin ile oluşan aritmilere poli (ADP-riboz) sentetaz inhibitörlerinin etkileri

Abstract

-49- VI. ÖZET Digoksin, esas olarak konjestif kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.Digoksinin terapötik indeksinin dar olması nedeniyle oluşturduğu aritmiler klinik kullanımda sorun oluşturmaktadır; ancak bu aritmilerin mekanizması ve mediatörleri tam anlamıyla anlaşılamamıştır. Kardiyak glikozidlerin oluşturduğu aritmilerde NO, serbest radikalller, PAF, lökotrienler ve tromboksamn rol oynadığı deneysel olarak gösterilmiştir.Poli(ADP-riboz) sentetaz (PARS) çekirdekte bol miktarda bulunan ve DNA zincirinde meydana gelen kesilme ve kırıkların onarımında rol oynayan bir enzimdir. Oksidanlara maruziyet sırasında PARS'ın aşın aktivasyonu nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve ATP'nin intrasellüler seviyesinde azalmaya neden olur. Bu proses, akut hücre disfonksiyonu ve hücre nekrozu ile sonuçlanabilir. PARS inhibitörleri reaktif oksijen ve nitrojen türevlerinin neden olduğu hücre hasan ve hücre ölümü derecesini azaltmaktadır. PARS'm farmakolojik inhibisyonunun inflamasyon, artrit veya iskemi reperfîizyon hasan gibi birçok hastalıkta koruyucu olarak rol aldığı anlaşılmasına rağmen;digoksin ile oluşturulan aritmilerde PARS enziminin rolü tam olarak anlaşılamamıştır. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı 3-aminobenzamid ve nikotinamid gibi PARS inhibitörleri kullanılarak, kobay izole kalbinde digoksin ile oluşturulan aritmilerde PARS'ın rolünü araştırmaktır. 3-aminobenzamid (0.1-0.3 mM) ve nikotinamid (0.3 mM) konsantrasyonlarda olacak şekilde 10 dakikalık digoksin infüzyonundan önce (8ug mi`1 dak`1 ) perfuzyon solüsyonuna ilave edilerek deneye devam edilmiştir.3-aminobenzamid ve-50- nikotinamid VT ve VF insidansında belirgin bir azalma yapmıştır.Bu ilaçlar ne kalp hızı üzerinde ne de perfüzyon basıncı üzerinde anlamlı bir etkiye neden olmamıştır. Bu sonuçlar, deneysel olarak kullanılan 3-aminobenzamid ve nikotinamid adlı PARS inhibitörlerinin kobay kalbinde digoksin ile oluşan aritmilere karşı antiaritmik aktiviteye sahip olduklarını göstermektedir. Bu da, PARS aktivasyonunun digoksinle oluşan kardiyak toksisitede önemli bir basamak oluşturabileceğini göstermektedir.

-51- VII. SUMMARY Digoxin is a commonly used drug in the treatment of congestive heart failure. Since the therapeutic index of digoxin is narrow, arrhythmias are common problems in clinical practice, but the mechanisms and mediators of these arrhythmias are not completely understood. There is experimental evidence that thromboxane, leukotrienes, PAF, free radicals and nitric oxide are generated and released during cardiac glycoside-induced arrhythmias. Poly(ADP-ribose) synthetase (PARS) is an abundant nuclear enzyme that plays a role in the repair of DNA strand breaks. Excessive activation of PARS during conditions of oxidant stress leads to a fall in the intracellular levels of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and ATP formation. This process may result in acute cell dysfunction and cell necrosis. Inhibitors of PARS reduce the degree of cell injury and death caused by reactive oxygen and nitrogen species. Although it is documented that pharmacological inhibition of PARS protects against diseases such as inflammation, arthritis or ischaemia-reperfusion injury, the role of PARS enzyme in digoxin-induced arrhythmias has not been examined previously. Therefore, the aim of this study was to investigate the contribution of PARS on digoxin-induced arrhythmias in guinea-pig isolated hearts by using PARS inhibitors, 3-aminobenzamide and nicotinamide. 3-aminobenzamide (0.1-0.3 mM) and nicotinamide (0.3 mM) added to the perfusion solution strating from 10 min digoxin infusion (8 fig ml`1 dak`1) and maintained throughout the experiments. 3-aminobenzamide and nicotinamide produced marked-52- reduction in the incidence of VT and VF. These drugs did not cause any significant effect on either heart rate or perfusion pressure. These results suggest that widely used PARS inhibitors 3-aminobenzamide and nicotinamide have antiarrhythmic activity against digoxin-induced arrhythmias in guinea-pig heart. It is likely that PARS activation is an important step in digoxin- induced cardiac toxicity.