Desıgn, synthesıs and bıologıcal actıvıty studıes on some novel acyl homoserıne lactone analogues

Abstract

Bakterilerin izole varlıklar olarak yaşamadıkları, değişen ortam koşullarına uyumlarını kolaylaştırmak için karmaşık hücrelerarası haberleşme sistemleri kullanan toplukluklar halinde bulundukları giderek artan bir yaygınlıkla kabul edilmektedir. Bu tip hücreler arası haberleşmenin iyi karakterize edilmiş bir örneği, çevreyi algılamadır. Çevreyi algılama, bir bakteriye kendi hücre populasyon yoğunluğunu izlemesine olanak veren autoinducer veya feromon olarak adlandırılan sinyal moleküllerinin üretimine bağımlıdır. Değişik bakteri türlerinde, çeşitli fizyolojik işlemler, çevreyi algılama ile regüle edilir. Bu işlemlere örnek olarak, biyolüminesens, antibiyotik biyosentezi, biyofilm oluşumu, konjugasyon ve hayvan, bitki ve balık patojenleri tarafından oluşturulan virülens etkenlerinin üretimi verilebilir. Gram-negatif bakterilerde en yaygın olarak bulunan sinyal molekülleri N-acyl homoserine lakton türevleridir (acyl HSLs).Yeter Çoğul Algılama (YÇA)(Quorum Sensing) toplanmamış gruplar tarafından karar mekanizmaları için kullanılan bir süreçtir. Bir çok bakteri türü YÇA'yı nüfusun yoğunluğuna göre kendi gen ifadeleri için kullanırlar. Benzer şekilde bazı sosyal böcekler yuvalarını nerede yapsınlar diye YÇA'yı kullanırlar.YÇA çalışlarında en iyi örnekler bakteriler üzerinde yapılan çalışmalardır. Bakteriler, YÇA'yı kullanarak bakteriyel nüfusun yerel yoğunluğuna bağlı bazı davranışları düzenler. YÇA basit bir iletişim mekanizması olarak hizmet vermekte, bir tür içinde iletişimi sağlamakta, türler arası iletişimi sağlamakta veya farklı süreçleri düzenlemede kullanılmaktadır. Çeşitli moleküller ileti için kullanılabilir. Genellikle gram pozitif bakterileride oligopeptitler kullanılırken, gram negatiflerde N-Açil Homoserin Lakton (AHL) ve Kendini Uyarıcı (KU) ( autoinducer) adlı AI-2 ler her iki tür bakteri kullanmaktadır.YÇA'yı durdurmak antibiotiklere dirençli bakteriler ile mücadele için umut vadetmektedir. Bakteri üremesi veya ölümünden daha ziyade YÇA durdurmak, ilaç, tarım ve gıda teknolojisi gibi yeni alanlar vadetmektedir. Tarımsal kimyasal atıkların ciddi bir sorun olduğu bir dünyada, bu yöntem daha yumuşak antibakteriyal eylemlerin önünü açabilir. Ayrıca YÇA ilaç araştırmalarında çok önemli bir alandır zira çeştili yöntemlerle bakterilerin direncini artıran meknizmalardan uzak, bakterinin temel işlevlerini doğrudan engellememektedir. En önemlisi, YÇA durduran bileşikler bakterilerin evsahibine verecekleri yararlı katkıları da engellememektedir.Bu çalışma bazı özgün bakterileride kullanılan YÇA sürecini durdurmak için çeşitli kompetetif antagonist moleküllerin tasarımı ve sentezini hedeflemiştir.

The inhibition of QS (Quorum Sensing) offers new hope in combatting multi-antibiotic resistant bacteria. Inhibiting bacterial QS systems instead of employing bactericidal or bacteriostatic strategies may find application in many different fields, such as medicine, agriculture and food technology. In a world where agricultural residues constitute a big problem, this approach can pave the way to a very soft antibacterial remedy. Also, this approach is highly attractive in terms of medicine because it does not impose harsh selective pressure on the development and emergence of resistance, from antibiotics, since QS is not directly involved in the processes essential for the growth of bacteria. Furthermore, QSI compounds are not expected to eliminate beneficial bacteria co-existing in the host. 48This study aimed to design and synthesize molecules that would be competitive inhibitors for the natural QS process of some certain bacteria.3-Acyl-2(3H)-benzoxazolone derivatives that have been synthesized by microwave assisted methods in this study, have major chemical structures such as AHL inhibitors. The structures of the compounds have been elucidated by IR, 1H-NMR, and microanalyses.The results showed that 7 of the 10 compounds which were successfully synthesized in this study, caused quorum sensing inhibition on 3 standard QS test bacteria. QSI activity for CV 12472 test bacteria was AMM38 %87, AMM40 %84, AMM39 %78, AMM37 %70, AMM44 %70, consequently in 1mg/ml concentration. QSI activity for CV VIR07 test bacteria was AMM38 %88, AMM39 %85, AMM40%83, AMM44 %75, AMM37 %75, consequently in 1mg/ml concentration. QSI activity for CV 026 test bacteria was AMM46 %88 and AMM43 %81, consequently in 1mg/ml concentration. Candidate codes AMM33, AMM34 and AMM45 due to their strong antibacterial activities were eliminated from QSI standard tests. Molecules which have antibiotic activities may cause wide damages in both membrane and chemistry of QS test bacteria which are selective just for QSI molecules.Promising results of molecular Modeling for AMM38 and AMM40 in competition with autoinducer in binding site were impressive.The tests are still being conducted to follow up on the above results and will lead us to do more extensive research. The design and evaluation of the new molecules based on these primary data will lead us to more novel, active and selective molecules.