Application of the characteristic root index model to the estimation of physico-chemical and biological properties of selected endocrine disrupting chemicals

Abstract

KARAKTER ST K KÖK NDEKS MODEL N N SEÇ LM Ş HORMON BOZUCUK MYASALLARIN F Z KO-K MYASAL VE B YOLOJ K ÖZELL KLER N NTAHM N ED LMES Ç N UYGULANMASIMUSTAFA ÖZKULÇevre Bilimleri, Yüksek Lisans Tezi, 2005Tez Yöneticisi: Doç. Dr. Melek Türker SaçanAnahtar Kelimeler: çözünürlük, n-oktanol/su katsayısı, Henry Sabiti, alglerdeki %50 etkiliinhibisyon konsantrasyonu, balıklardaki biyokonsantrasyon faktörüÖzet:Seçilen hormon bozucu kimyasalların (EDCs) sudaki çözünürlüğü (S), n-oktanol/sukatsayısı (KOW) ve Henry Sabiti (H) için iki farklı parametre grubuna dayalı miktarsal yapı-özellik ilişkisi (QSPR) modelleri geliştirilmiştir. Benzer şekilde, hormon bozucu özelliğesahip benzen türevleri için, alglerdeki %50 etkili inhibisyon konsantrasyonu (48h-EC50) vebalıklardaki biyokonsantrasyon faktörü'nü (BCF) içeren biyolojik özelliklerin tahminedilmesi için de miktarsal yapı-özellik ilişkisi modelleri geliştirilmiştir. Bu miktarsal yapı-özellik ilişkisi modellerini geliştirmek için kullanılan parametreler; topolojiye bağlıKarakteristik Kök ndeksi (CRI) ile en yüksek seviyedeki dolu moleküler orbital, en düşükseviyedeki boş moleküler orbital enerjileri (EHOMO ve ELUMO) ve dipol momenti (µ) içerenyarı-deneysel moleküler tanımlayıcılardır.? leri yönde çok değişkenli doğrusal regresyon? kullanılarak bulunan en iyidenklemler, topolojiye bağlı Karakteristik Kök ndeksi'nin S, KOW ve BCF modellerindeen önemli parametre olduğunu ortaya koymuştur. S ve H için CRI, ELUMO ve µ içeren üçparametreli ve sırasıyla r = 0.986 ve r = 0.933 korelasyon katsayılı modeller elde edilirken,KOW için CRI ve EHOMO içeren r = 0.992 korelasyon katsayılı iki parametreli bir model eldeedilmiştir. EHOMO ve µ ilişiklik yüzünden aynı modelde yer almamıştır. BCF'in tahminedilmesinde yalnızca CRI'ın kullanıldığı modelin korelasyon katsayısı r = 0.850 iken, 48h-EC50 modelinin korelasyon katsayısı r = 0.926 olmuş ve modelde tanımlayıcı olarak CRIve ELUMO yer almıştır. BCF için elde edilen ve yalnızca CRI'ın kullanıldığı modelde(model 6), veri sayısı 18 ile sınırlı olduğu için modelin güvenilirliği önce klasik testlerlekontrol edilmiş, daha sonra literatürdeki yine CRI'ya bağlı başka bir model (model 7) ilekarşılaştırılmıştır. Jackknife testlerinin sonuçları geliştirilen beş modelin de istatistikselolarak güvenilir olduğunu göstermiştir. Hesaplanan değerlerin deneysel değerlerdenortalama sapmaları S, KOW, H, 48h-EC50, ve BCF için sırasıyla 0.27, 0.17, 0.28, 0.19 ve0.29 logaritmik birim olarak bulunmuştur. Geliştirilen modeller, deneysel verileri olmayanve veri setinde bulunmayan hormon bozucu kimyasalların S, KOW, H, 48h-EC50 ve BCFdeğerlerinin tahmin edilmesinde kullanılmıştır.Tezin Metin Formatı Dışındaki Ekleri:Resim:Figure 2.1. (a) General structure of phthalate esters and (b) diethyl phthalateFigure 2.2. Structures of (a) PCDDs and (b) PCDFsFigure 2.3. Structures of (a) 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxinand (b) 2,3,4,7,8-pentachlorodibenzo-p-furanFigure 2.4. Structures of (a) 2,6-dinitrotoluene and (b) 4-nitrophenolFigure 4.1. Plot of studentized residual versus calculated - log S frommodel (2)Figure 4.2. Plot of observed and predicted - log S values frommodel (2)Figure 4.3. Hydrogen-depleted structure of decylhexyl phthalate conformers:(a) the most stable conformer having side-chain folding(E = -227.396 kcal mol-1), (b) the second stable conformer withoutfolding (E = -222.104 kcal mol-1)Figure 4.4. Hydrogen-depleted structure of dinonyl phthalate conformers:(a) the most stable conformer having side-chain folding(E = -235.753 kcal mol-1), (b) moderately stable conformer withoutfolding (E = -231.702 kcal mol-1)Figure 4.5. Hydrogen-depleted structure of di-C11-14-branched alkylphthalate conformers: (a) the most stable conformer(E = -270.782 kcal mol-1), (b) the third stable conformerhaving side-chain folding (E = -270.118 kcal mol-1)Figure 4.6. Plot of observed and predicted log KOW values frommodel (3)Figure 4.7. Plot of studentized residual versus calculated log KOW frommodel (3)Figure 4.8. Plot of observed and predicted - log H values frommodel (4)Figure 4.9. Plot of studentized residual versus calculated - log H frommodel (4)Figure 4.10. Plot of observed and predicted log 1/EC50 values frommodel (5)Figure 4.11. Plot of studentized residual versus calculated log 1/EC50 frommodel (5)Figure 4.12. Plot of observed and predicted log BCF values frommodel (6)Figure 4.13. Plot of studentized residual versus calculated log BCF frommodel (6)Program:EPIWIN; SCIENTIFIC WORK PLACE 3.0; Excel 2002; SPARTAN PRO; STATISTICA6.0.

APPLICATION OF THE CHARACTERISTIC ROOT INDEX MODEL TO THEESTIMATION OF PHYSICO-CHEMICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES OFSELECTED ENDOCRINE DISRUPTING CHEMICALSMUSTAFA ÖZKULEnvironmental Sciences, M.S. Thesis, 2005Thesis Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Melek Türker SaçanKeywords: solubility, n-octanol/water partition coefficient, Henry?s Law Constant, 50%effective inhibition concentration to algae, bioconcentration factor in fishAbstract:Quantitative structure-property relationship (QSPR) models based on two differentsets of parameters have been developed for water solubility (S), n-octanol/water partitioncoefficient (KOW), and Henry?s Law Constant (H) of selected endocrine disruptingchemicals (EDCs). Similarly, QSPR models have also been established for the biologicalproperties including 50% effective inhibition concentration (48h-EC50) to algae andbioconcentration factor (BCF) in fish for substituted benzenes having endocrine disruptingproperties. The parameters used to develop these QSPR models were topology basedCharacteristic Root Index (CRI) and semi-empirical molecular descriptors, namely -energies of the highest occupied and the lowest unoccupied molecular orbital (EHOMO andELUMO), and dipole moment (µ).The best fit equation found by ?forward multiple linear regression? showed that thetopology based CRI was the most important parameter for the modeling of S, KOW andBCF. For KOW a two-parameter equation including the CRI and EHOMO was obtained with acorrelation coefficient of r = 0.992, whereas a three-parameter equation including the CRI,ELUMO and µ was obtained for both solubility and Henry?s Law Constant with a correlationcoefficient of r = 0.986 and r = 0.933, respectively. EHOMO and µ didn?t appear in the samemodel because of the collinearity. The CRI and ELUMO descriptors were used in regressionsof 48h-EC50 with a correlation coefficient of r = 0.926 while only the CRI had appeared asa descriptor for the prediction of BCF with a correlation coefficient of r = 0.850. Since thenumber of BCF data is limited to 18 for the CRI-based QSPR model (model 6), reliabilityof this model was first checked by classical tests, and then it was compared with the otherCRI-based model (model 7) reported in the literature. The results of modified jackknifetests indicated that the five models were statistically robust. Mean deviation of calculatedvalues from experimental data amounted to 0.27, 0.17, 0.28, 0.19 and 0.29 log units for theS, KOW, H, 48h-EC50, and BCF, respectively. The developed models have been used topredict the S, KOW, H, 48h-EC50, and BCF of those compounds where there are noexperimental measurements.