Qspr prediction of physico-chemical properties of polyhalogenated diphenyl ethers

Abstract

Polibromlu ve poliklorlu difenil eterler (PBDEs/PCDEs) gibi Polihalojenli bileşikler çevredeki dayanıklıkları, yüksek hidrofob özellikleri ve canlılardaki biyobirikimlerinden dolayı önemli bir kimyasal gruplardır. n-oktanol/hava (log Koa), n-oktanol/su (log Kow) dağılım katsayısı gibi fizikokimyasal ve toksisite gibi özellikleri, bu bileşiklerin çevresel akıbeti ve davranışlarını daha iyi anlayabilmek için önem taşımaktadır.Bu çalışmada, PBDE için log Koa ve log RBA, PBDE ve PCDE için log Kow modelleri Heuristic yöntem ve Çoklu Doğrusal Regresyon (MLR) kullanılarak Kantitatif yapı-aktivite/Kantitatif yapı-özellik ilişkisi (QSAR/QSPR) ile oluşturuldu. Tanımlayıcılar DRAGON 5.4, SPARTAN 06 ve CODESSA 2.2 programları ve CRI programından elde edilmiştir. Tüm modellerin içsel validasyonları, birini dışarda bırak (leave-one-out) ve bağımlı değişkenin rastgele karıştırılması (scrambling of the responses) yöntemleri kullanılarak yapıldı. Dışsal validasyon için veri setini eğitim ve test setlerine ayırmada modellenen özelliğe ait veri setinin boyutu göz önünde bulundurularak rastgele ayırma veya Kohonen ağları kullanıldı.log Koa ve log Kow modelleri test set kullanılarak dışsal olarak valide edildi. Log RBA modeli, RBA verisi eksikliğinden dolayı dışsal olarak valide edilemedi. PBDEs/PCDEs için oluşturulan log Kow modelinde, SPARTAN programı ile hesaplanan EHOMO ve Eaq, ve CRI tanımlayıcıları en önemli tanımlayıcı olarak yer aldılar. CRI ayrıca PBDEler için oluşturulan log Koa modelinde de önemli bir tanımlayıcı olarak ortaya çıktı. Polihalojenli difenil eterler için oluşturulan modeller, literatürde daha önce aynı deneysel veri için yayınlanmış olan modeller ile kıyaslandığında, bu çalışmadaki modellerin literatürdeki modellere göre istatistiksel kalite bakımından daha üstün oldukları bulundu. Bütün QSAR/QSPR modelleri yönetmelik amaçlı kullanılabilecek şekilde OECD tarafından yayınlanan prensipler göz önünde bulundurularak oluşturuldu. Bu prensipler, modellerin içsel ve dışsal validasyonunu, uygulanabilirlik alanının (AD) analizini ve mümkünse mekanistik yorumunu içermektedir.

Polyhalogenated compounds (PHCs) such as polybrominated and polychlorinated diphenyl ethers (PBDEs/PCDEs) are an important chemical group because of their environmental persistence, high hydrophobicity, and bioaccumulation in humans. Their physico-chemical properties such as n-octanol/air partition coefficient (log Koa) and n-octanol/water partition coefficient (log Kow) and toxicities are of fundamental importance to gain a better understanding of the environmental fate and behavior of these compounds.In this study, several Quantitative Structure-Activity Relationship/Quantitative Structure-Property Relationship (QSAR/QSPR) models were developed on log Koa of PBDEs, log Kow of PBDEs and PCDEs, and the aryl hydrocarbon receptor relative binding affinity (log RBA) of PBDEs by employing Heuristic Method (HM) and Multiple Linear Regression (MLR). Descriptors used were from DRAGON 5.4, SPARTAN 06, and CODESSA 2.2 software and the Characteristic Root Index (CRI) program. All the best models were internally validated for their performance using the leave-one-out procedure and scrambling of the responses. External validation was provided by splitting the data sets into training and test sets either using random division in terms of property modeled or Kohonen network considering the size of the data sets.Of the models developed log Koa and log Kow models were validated externally by using test sets. log RBA model could not be validated externally because of a lack of RBA data. EHOMO and Eaq from SPARTAN, and the CRI appeared to be significant descriptors for the developed log Kow models of PBDEs/PCDEs. The CRI also appeared to be an important parameter in modeling log Koa of PBDEs. The statistical quality of all the models for polyhalogenated diphenyl ethers is compared to those of the previously published models using the same experimental data and found to be superior to those models. All the QSAR/QSPR models were developed taking into account the OECD principles for validation, for regulatory purposes, of QSAR. This implied internal and external validations, the analysis of the applicability domain (AD) and, when possible, a mechanistic interpretation of the models.