Synthesis of chiral phosphine-phosphite ligands and their applications in Copper-catalyzed 1,4-addition of grignard reagents to ?,ß-unsaturated carbonyl compounds

Abstract

Bu çalışmada, kiral fosfin-fosfit ligandlar ile oluşan, simetrik olmayan bakır katalize organometalik bileşenlerin, ?,ß-doymamış karbonil bileşiklerine 1,4 katılma reaksiyonları üzerinde durulmuştur. Tezin birinci kısmında, farklı kiral fosfin-fosfit ligandların sentezleri açıklanmıştır. Kiral fosfin-fosfit ligandların sentezinde ilk basamakta fenol orto-pozisyonundan bromlanır. Ardından fenolun oksijenine difenilfosfin eklenir ve buradaki fosfor atomu boran ile korunur. Bu şekilde oluşturulan fosfinite n-BuLi ilave edilerek, brom-lityum değişimi ve bunu takip eden anyonik göç düzenlenmesi gerçekleştirilir. Bu yolla elde edilen boran ile korunmuş o-fosfonilfenol diklorofosfit ara ürünü oluşturulur. Bu diklorofosfitin yeterli miktarda kiral diol (TARTROL) ile reaksiyonundan (4 basamakta 60% verim) P,P ligandlar elde edilmiştir. Doğada bulunan ve tartarattan senztezlenen tartarik asid ve diketonun reaksiyonundan elde edilen, dimetil ester ile aromatik grignard bileşenin reaksiyonundan TARTROL sentezlenir. Tezin ikinci bölümünde, etil magnezyum bromid ve fenil magnezyum bromidin siklohekzenona, bakır katalize simetrik olmayan 1,4 katılma reaksiyonları açıklanmıştır. En iyilenmiş koşullarda, [CuBr.SMe2 (4 mol%), ligand (6 mol%), 2-metil-THF, -78 0C, grignard bileşenin yavaşça ilavesi] yüksek enantiyomerik seçicilik (84% es'e kadar) ve iyi bölgesel seçicilik (b.s. = 92:8) elde edilmiştir. Siklohekzenona, etil magnezyum bromid katılması sonucu elde edilen enantiyomerik seçicilik değerlerinin, siklohekzenona fenil magnezyum bromid katılması sonucu elde edilen enantiyomerik seçicilik değerlerinden daha yüksek olduğu bulunmuştur.Anahtar Sözcükler : Fosfin-fosfit ligandlar, 1,4-katılma reaksiyonları, taddol, tartrol, bakır kataliz, etil magnezyum bromid, fenil magnezyum bromid.

This work focuses on Cu-catalyzed asymmetric 1,4-additions of organometallic reagents to different ?,ß-unsaturated carbonyl compounds in the presence of chiral phosphine-phosphite ligands. In a first part of the thesis, synthesis of different chiral phosphine-phosphite ligands is described. In a key step, a borane-protected phosphinite, prepared from an o-bromophenol by o-phosphanylation, is reacted with n-butyllithium to afford the corresponding ortho-phosphanylphenol through bromine-lithium exchange and anionic migration rearrangement. Treatment with phosphorus trichloride in the presence of a base and subsequent reaction of the in situ formed dichlorophosphite with a chiral diol (TARTROL) affords the target P,P ligands in good overal yield (up to 60% over 4 steps). TARTROL is synthesized from the reaction of aromatic grignard reagent and dimethyl ester, which is obtained from the reaction of tartaric acid and diketone. In a second part of the thesis, the Cu-catalyzed asymmetric 1,4-addition of ethyl magnesium bromide and phenyl magnesium bromide to cyclohexenone is described. Under the optimezed conditions [CuBr.SMe2 (4 mol%), ligand (6 mol%), 2-methyl-THF, -78 0C, slow addition of grignard reagent] the 1,4-product was obtained with high enantioselectivity (up to 84% ee) and good regioselectivity (r.r. = 92:8). It was founded that, enantiomeric excess values of the addition of ethyl magnesium bromide to cyclohexenone is higher than, enantiomeric excess values of the addition of phenyl magnesium bromide to cyclohexenone.Key Words : Phosphine-phosphite ligands, 1,4-addition reactions, taddol, tartrol, Cu catalysis, ethyl magnesium bromide, phenyl magnesium bromide.