Tip 2 diyabetik insan safen veninde KATP kanal fonksiyonu ve Troglitazon`un bu kanallar üzerindeki olası etkisinin araştırılması

Abstract

74 6. ÖZET Tip 2 Diyabetik İnsan Safen Veninde KAtp Kanal Fonksiyonu ve Troglitazon' un Bu Kanallar Üzerindeki Olası Etkisinin Araştırılması Tiyazolidindion grubundan `insulin duyarlık arttırıcı` oral antidiyabetik ilaç troglitazon (TRO), tip 2 diyabet gibi insulin rezistansının eşlik ettiği hastalıklarda, pankreastan insülin salıverilmesini etkilemeksizin hedef dokularda insulin rezistansını kırarak etkinlik göstermektedir, öte yandan, kardiyovasküler sistemdeki Katp kanallarının hipoksik ve / ya da iskemik koşullarda sitoprotektif rolleri bulunmaktadır. Vasküler tonus ayarlanmasında ve dolayısıyla kan basıncının düzenlenmesinde de görevleri vardır. Diyabetik bireylerde kardiyovasküler komplikasyonlar nedeniyle hipoksi ve / ya da iskemiye oldukça sık rastlanılmaktadır. O nedenle, bu çalışmada, koroner revaskülarizasyon operasyonuna giren tip 2 diyabetik (D) ve non-diyabetik (ND) bireylerden alınan, endoteli tahrip edilmiş safen ven halkalarında (SV), 3 farklı konsantrasyondaki (1, 10 ve 100 uM) 30 dakikalık TRO inkübasyonlarının, KAtp kanal fonksiyonunu etkileyip etkilemediği araştırılarak ilacın vasküler güvenirliğine yaklaşım sağlanması amaçlanmıştır. TRO, her iki grup SV de de test edilen tüm konsantrasyonlarda, spesifik bir Katp kanal açıcısı olan kromakalim (KRO) gevşemelerini anlamlı olarak etkilememiştir. Buna karşın, spesifik Katp kanal inhibitörü sülfonilüre glibenklamid (10 uM) inkübasyonu sonrasında, KRO' nun konsantrasyon-yanıt eğrisi her iki grup SV de de kompetitif olarak sağa kaymıştır, p<0,001, n:5. Ancak, glibenklamid DSV de daha az potent bulunmuştur, öte yandan, çalışmada ek olarak, DSV deki Katp kanal fonksiyonu NDSV deki ile de karşılaştırmıştır. KRO konsantrasyon-yanıt eğrisi DSV de anlamlı olarak sağa kaymıştır. pD2 değerleri 6,61 ± 0,04 vs. NDSV 6,85 ± 0,08, p<0,05, n:7-10, olarak bulunmuştur. DSV de Emax değeri de % 24 ± 3, p<0,05, oranında azalmıştır. Her iki grup SV nin fenilefrin ve sodyum nitroprusid' e yanıtverirlikleri ise değişmemiştir, p>0,05, n:8. KAtp kanallarının iskemik ve / ya da hipoksik koşullardaki sitoprotektif ve vazodilatör rolleri göz önüne alındığında, bulgularımıza göre: 1. TRO tedavisi altındaki hastalarda, KAtp kanal aracılı vasküler fonksiyonun bozulmayacağı öngörülebilir, özellikle hipoksik ve / ya da iskemik koşulların, sağlıklı bireylere oranla, sık görüldüğü diyabetik hastalar için bu bulgu klinik yönden önem taşımaktadır; 2. Vasküler KAtp kanal fonksiyonunda gözlenen bu azalmanın, vazospazm ve hipertansiyon gibi vasküler diyabetik komplikasyonların temelinde yatan nedenler arasında yer alabileceği düşünülmektedir, öte yandan, SV nin koroner revaskülarizasyon operasyonlarında graft materyali olarak kullanımı göz önüne alındığında SV ile revaskülarizasyon sonrasında bu kez kalpte de bu damarlarda iskemi ve / ya da hipoksik şartlar oluştuğunda Katp kanal aracılı azalmış reaktivitenin söz konusu olabileceği, ancak en azından, TRO tedavisinin bu koşullarda ek bir advers etkiye neden olmayacağı öngörülebilir. Anahtar Sözcükler: İnsan safen veni, KAtp kanalları, troglitazon, tip 2 diyabet. XC YÜKSEKÖĞRETİM KURULU

75 7. SUMMARY Evaluation of KAtp Channel Function and the Possible Effect of Troglitazone on the Function of These Channels in Human Saphenous Vein from Type 2 Diabetic Patients Troglitazone (TRO), a thiazolidinedione derivative, is an oral antidiabetic agent that enhances insulin sensitivity in insulin-resistant states. Katp channels, on the other hand, have important roles protecting cardiovascular system in ischemic and / or hypoxic states. They are also important in the control of vascular tone, and therefore of blood pressure. We tested whether TRO can directly modulate vascular KAtp channel function in vitro. TRO incubations (1, 10 or 100 /M) for 30 min. did not alter cromakalim (CRO) (a KAtp channel opener)-induced relaxations in endothelium- denuded saphenous vein rings (SV) obtained from type 2 diabetic (D) and non- diabetic (ND) patients. However, 10 ^M glibenclamide (a Katp channel blocker) produced a significant (p<0,001 ; n:5) shift to the right of the concentration response curves for CRO in a competitive manner in each group of vessel. Glibenclamide was found to be more effective in inhibiting of CRO-induced relaxations in NDSVs. On the other hand, we also compared the sensitivity to CRO in DSVs with that of NDSVs. The concentration-response curve for CRO was shifted to the right in DSV. pD2 values for cromakalim were 6,61 ± 0,04 vs. NDSV 6,85 ± 0,08; p<0,05; n:7-10. Emax value was decreased by 24 ± 3 %, in DSV, p<0,05. However, responsiveness of SVs to phenylephrine or sodium nitroprusside were similar in both group of vessels, p>0,05; n:8. The results obtained may be clinically useful 1. suggesting that TRO, at therapeutic, even high concentrations, has no ability to inhibit vascular KAtp channel function. Thus, the drug may not worsen the response of the vessels, through- Katp channel, to ischaemic and / or hypoxic insults in diabetic patients who are prone to these conditions; 2. providing an evidence that vascular KAtp channel function is decreased in type 2 diabetes. Regarding their cytoprotective and vasodilator roles, a diminished functional activity of vascular Katp channels may contribute to diabetes-induced vascular events, such as vasospasm in ischaemic and / or hypoxic insults, and hypertension. Accordingly, since SVs are used as grafts for coronary revascularisation, it can be considered that a diminished reactivity of SV grafts to hypoxic and / or ischaemic conditions through KAtp channel function may not improve in type 2 diabetic patients after by-pass surgery. However, TRO therapy seems not to have an adverse effect on outcome after coronary revascularisation. Key Words: Human saphenous vein, KAtp channels, troglitazone, type 2 diabetes.