Modeling the synthesis of 14-membered macrolide antibiotics

Abstract

ÖZET 14-UYELI MAKROLID ANTİBİYOTİKLERİN SENTEZLERİNİN MODELLENMESİ Bu çalışmada yansentetik makrolidlerin sentezi moleküler orbital ve moleküler dinamik yöntemleri ile modellemiştir. Antibiyotik sentezinin organik kimyada önemli bir yeri olduğu için, sentez mekanizmasının aydınlatılması gerekmektedir. Klaritromisin, azitromisin ve diritromisin antibiyotMerinin sentezi için olası mekanizmalar önerilmiştir. Yapılan çalışmada, öncelikle sistemin ilgili kısınma ayrıntılı bir konformasyonel analiz gerçekleştirilmiştir. Düşük enerjili konformerler kuvantum mekaniksel yöntemlerle ayrıntılı biçimde gaz fazında incelenmiştir Daha sonra, ilgili çözücü içindeki ara ürünlerin yöresel çevreleri, molekül dinamik (MD) simülasyonu ile incelendi Bu analiz sayesinde tepkime için gerekli ortamın oluşup oluşmadığı gözlemlendi. Bu durum radyal dağılım fonksiyonları ile tanımlandı ve ilgili kısmı etrafındaki çözücü moleküllerin yoğunluk sayılan hesaplandı. Spesifik çözünen-çözücü ilişkilerini derinlemesine anlamak için MD yörüngeleri ayrıntılı bir biçimde incelendi ve çözünen-çözücü etkileşim geometrileri tanımlandı. Böylece, moleküler modelleme yöntemleri, yanampirik kuantum mekanik ve moleküler dinamik ile birlikte kullanılarak yansentetik makrolid sentezleri üzerindeki güçlü etkisi tespit edilmiş oldu.

IV ABSTRACT MODELING THE SYNTHESIS OF 14-MEMBERED MACROLIDE ANTIBIOTICS The synthesis of semisynthetic macrolides involves several chemical reactions, as well as the interaction of many molecules; therefore their synthesis is very complicated. It is often the desire of the organic chemist to be handed prescriptions from the computational chemist. For this reason, a prescription was prepared for modeling the synthesis of semisynthetic macrolides based on the studies on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin. According to this prescription, first, a detailed conformational search has to be performed on the system of interest at the classical limit; a further search on the low energy conformers is performed using quantum mechanical tools. Then, alternative chemical reactions are studied in vacuum using quantum mechanical tools. Depending on the system size and the number of alternatives that are sought to be studied, one may use a semiempirical approach as we have done in this study, or a high level of theory. Finally, the local environment of the most important reaction intermediates in the solvent of interest are analyzed by using molecular dynamics (MD) simulations to see if the suitable environment for the reaction is created. This situation is diagnosed by the use of radial distribution functions, which provide the number density of solvent molecules around the regions of interest. To get a deeper understanding of the specific solvent-solute interactions, MD trajectories are analyzed in detail to identify their interaction geometries. This prescription showed that molecular modeling has predictive power on how the synthesis of semisynthetic macroldies will proceed under prescribed environmental conditions, using the well established modeling tools of semiempirical quantum mechanics and molecular dynamics hand- in-hand.