Split Hand/Split Foot Malformasyonu'nun (SHEM) genetik haritalanması ve 10q24 üzerinde SHFM3 loküsünün dahil olduğu bölgenin detaylı fiziksel contig haritasının çıkarılması

Abstract

VI. ÖZET Yarık-el/Yarık ayak malformasyonu (Split-hand/split foot malformation, SHFM, ektrodaktili veya ıstakoz-kıskacı deformitesi) orta hat üzerinde bulunan el ve ayak parmaklarının gelişim bozukluğu, derin medyan yarık (kleft) ve geri kalan parmakların bitişik olması ile karakterize olan bir insan ekstremite malformasyonudur. SHFM klinik olarak heterojen bir hastalıktır. İzole bir anomali olarak bulunabildiği gibi tibia ve/veya genitoüriner, kraniyofasiyel ve ektodermal yapılan da içine alan diğer organ sistemlerine ait ilave anormaliteler ile kombine olarak da bulunabilir. SHFM ile ilgili şimdiye kadar üç hastalık loküsü genetik olarak haritalandırılmıştır; 7q21 (SHFM1), Xq26 (SHFM2) ve 10q24 (SHFM). Biz bu çalışmada izole SHFM bulunan geniş bir Türk ailesini 10q24 bölgesine haritaladık ve SHFM3 bölgesine ait daha önceki 9 cM luk mesafeyi Dİ OS 1147 ve Dİ OS 1268 arasında yer alan yaklaşık olarak 2 cM luk uzunlukta kritik bir noktaya indirdik. 10q24 bölgesini içeren YAC ve PAC klonlarından oluşan fiziksel Contig haritasını oluşturduk. Orta derecede etkilenmiş olan ebeveynlerin çocuklarında antisipasyonu düşündürecek boyutlarda daha şiddetli seyreden fenotiplerin bulunduğunu tesbit ettik. Son alarak, bizim ailemizi diğer 10q24 üzerine haritalanmış olan aileler ile birlikte değerlendirdiğimizde hasta erkeklerden çocuklarına SHFM alleli ile ilgili olarak segregasyon distorsiyonunu düşündüren tercihi bir aktarımın bulunduğunu saptadık. Hasta erkeklerin, hasta erkek çocuklarının sayısı normal olan erkek çocuklarının sayısından belirgin derecede fazla bulundu. 114

VII. YABANCI DİLDE ÖZET Split-hand/split foot malformation (SHFM, ectrodactyly, or lobster-claw deformity) is a human limb malformation characterized by aberrant development of central digital rays with absence of fingers and toes, a deep median cleft and fusion of remaining digits. SHFM is clinically heterogeneous, presenting in both an isolated form and in combination with additional abnormalities affecting the tibia and/or other organ systems including the genitourinary, craniofacial, and ectodermal structures. Three SHFM disease loci have been genetically mapped to chromosomes 7q21 (SHFM1), Xq26 (SHFM2), and 10q24 (SHFM3). We have mapped a large Turkish family with isolated SHFM to chromosome 10q24 and have narrowed the SHFM3 region from 9 cM down to an approximate 2 cM critical interval between genetic markers D 1 OS 1147 and D 1 OS 1268. We have constructed a physical contig map of 10q24-q25 region consisting of YAC and PAC clones. In several instances we find evidence for a more severe phenotype in offspring of a mildly affected parent, suggesting anticipation. Finally, our family combined with the four other pedigrees mapped to 10q24 shows biased transmission of SHFM3 alleles from affected fathers to offspring, with the segregation distortion being extreme for their male offspring and possibly absent for their female offspring. 115