Diklofenak sodyum içeren sürekli etkili tablet formülasyonlarının geliştirilmesi, in vitro değerlendirilmesi ve biyo eşdeğerliği

Abstract

VI. ÖZET DİKLOFENAK SODYUM İÇEREN SÜREKLİ ETKİLİ TABLET FORMÜLASYONLARININ GELİŞTİRİLMESİ, İN VİTRO DEĞERLENDİRİLMESİ VE BİYOEŞDEĞERLİĞİ Kontrollü salım sağlayan sistemler (CR/SR), günümüzde ilaç piyasasına girmiş ve kullamlmaya başlanmıştır. Konvensiyonel ilaç şekillerine göre bir çok üstünlükleri olan bu sistemlerin önemi her geçen gün artmaktadır. Özellikle biyoyararlanım sorunu gösteren ve/veya yanlanma ömrü kısa olan etken maddelerin, salım süresini uzatmak veya salım hızım kontrol etmek amacıyla farmasötik endüstride bu sistemler üzerinde yapılan formülasyon geliştirme çalışmaları hızlı bir şekilde devam etmektedir. Bu sistemlerde etken madde salım hızı ve/veya zamanım kontrol altına almak için genellikle çeşitli polimer maddeler kullanılır. Kullanılan polimer maddelerin fizikokimyasal özellikleri ve kullanım oranları, amaca uygun bir sürekli etkili ilaç formülasyonu geliştirmede en önemli parametrelerdir. Hangi ilaç şekli olursa olsun bir ilaç seWinin etkinliği, o ilacın farmakokinetiği ile ilişkilidir. Kimyasal yönden eşdeğer olan iki formülasyon, endüstride değişen üretim aşamaları nedeniyle vücuttaki farmakokinetiği farklı olabilir ve dolayısıyla biyoyararlanımlan eşdeğer olmayabilir. Bu ancak bir biyoeşdeğerlik çalışması ile saptanabilir. Bu araştırmada, model etken madde olarak seçilen diklofenak sodyum (DS) içeren sürekli etkili tablet formülasyonları geliştirerek in vitro ve in vivo değerlendirilmesi düşünülmüştür. Bu amaçla kitozan ve hidroksipropilmetil selüloz (HPMC-4000 cps) polimerleri çeşitli konsantrasyonlarda kullanılarak, farklı üretim teknikleri ile hazırlandığı (yaş yöntem ve direk basım yöntemi) 75 mg DS içeren SR formülasyonları geliştirilmiştir. Geliştirilen formülasyonlar in vitro olarak değerlendirildiğinde direk basım metodu ile hazırlanan ve % 20 konsantrasyonda HPMC içeren SR formülasyon optimum formülasyon olarak belirlenmiştir. Seçilen formülasyon ve yurt dışından temin edilen orjinal ilaç (Voltaren SR 75)'ın biyoyararlanımlan, sağlıklı 12 gönüllü üzerinde incelenmiştir. Toplanan kan örneklerinde DS miktar tayini HPLC ile yapılarak elde edilen sonuçlardan biyoyararlanım parametreleri, bilgisayarda ESTRIP paket programında trapez yöntemine göre hesaplanmıştır. Buna göre test ve referans ilaca ait tespit edilen AUC, Cmax, tmax, değerleri varyans analizi ile çift-tek yönlü t testi ile (% 95 güven aralığı ve a: 0.05 yanılma düzeyinde) SPSS paket bilgisayar programı ile istatiksel olarak değerlendirilmiştir. Bu sonuçlara göre hesaplanan parametreler arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamış test formülasyonun referans formülasyona biyoeşdeğer olduğu saptanmıştır. Aynca hem test hem referans ilaç için, bir in vitro / in vivo korelasyon tespit edilmiştir. 102

VII. SUMMARY THE DEVELOPMENT, IN-VTTRO EVALUATION AND BIOEQUTVALANCE OF SUSTAINED RELEASE TABLET FORMULATIONS OF DICLOFENAC SODIUM Recently, controlled release systems (CR/SR) have been introduced into the market and these formulations are now in use. The superiority of these formulations to conventional preparations is gaining importance everyday. There is a large number of studies performed on controlling release-time or release-rate of drugs that have bioavailability problem and short half- life.Various polymer substances are used to control release-time and/or release-rate. The physicochemical properties and ratio of polymers added to these preparations are the most important parameters in development of sustained-release formulations. The efficacy of any pharmaceutical dosage form is related with the pharmacokinetics of that drug. The bioavailability of two drugs which are chemically equivalent may not be same and this can only be investigated by a bioequivalence study. In this current study, we planned to develop sustained-release (SR) tablet formulations containing diclofenac sodium (DS) and to evaluate these formulations in-vivo and in-vitro. For this reason chitosan and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC-4000 cps) polymers were used at various concentrations and SR formulations that contain 75 mg DS were produced by using different production methods (wet and dry method). The evaluations of in-vitro studies showed that the optimum formulation was the SR formulation that contained 20 % HPMC and which was prepared by dry method. The bioavailability of this formulation and the imported original drug Voltaren SR 75 was compared in 12 healthy volunteers. The DS concentration of blood samples was assayed by HPLC method and bioavailabilty parameters were analysed by trapezoidal method with the aid of ESTRIP computer program. The AUC, Cmax, tmax values of test and reference drug were compared by analysis of variance and one- or two-tailed t-test at a confidence interval of 95% (a:0.005) by using SPSS computer program. The results of the statistical analysis showed that there was no significant difference in these parameters of the test and the reference drug. All these findings suggest that the test drug and the reference drug were bioequivalent. In-vivo and iv-vitro correlation was also found in both formulations. 103