Nazal uygulanan model bir ön formülasyonun geliştirilmesi: In vitro-in vivo değerlendirilmesi

Abstract

VI. ÖZET NAZAL UYGULANAN MODEL BİR ÖN FORMÜLASYONUN GELİŞTİRİLMESİ İN VİTRO İN VİVO DEĞERLENDİRİLMESİ İlaçların sistemik etki amacı ile nazal yoldan uygulanması hızlı absorpsiyon, farmakolojik cevabın bir an önce alınması, karaciğer ilk geçiş etkisinin ortadan kaldırılarak yüksek biyoyararlamm elde edilmesi ve uygulanmasının kolay olmasından dolayı günümüzde ilgi odağı olmuştur. Bununla birlikte hidrofilik ve makro moleküler yapılı etkin maddeler için nazal mukozanın düşük geçirgenlik göstermesi, nazal boşlukta enzimler tarafından parçalanması ve mukosiliar klerens ile formülasyonun uygulanma bölgesinden uzaklaştırılması bu uygulamaya sınırlamalar getirmektedir. Öte yandan nazal yolun kronik kullanımı nazal mukozanın tahriş olabilmesinden dolayı tavsiye edilmemektedir. Bu çalışmada Metoklopramid HCI (MTC), bulantı ve kusmanın tedavisinde yutma güçlüğü çeken hastalar için nazal yoldan uygulanması daha akılcı bir yaklaşım olarak gözükmesi nedeni ile model etkin madde olarak seçilmiştir. Etkin maddenin Karbopol 981 (CRB 981) ve Sodyum karboksimetilselüloz (NaCMC) polimerleri kullanılarak çözelti, jel ve liyofilize toz formülasyonları hazırlanarak nazal yoldan uygulanabilirliği araştırılmıştır. Ayrıca toz formülasyonlara penetrasyon artırıcı olarak kullanımlarının güvenli olduğu belirtilen dimetiipsiklodekstrin (DMpCD) ve hidroksipropil(3siklodekstrin (HPpCD) ilave edilmiştir. Bu üç dozaj şeklinin rutin kalite kontrolleri yapıldıktan sonra, tüm formülasyonlardan etkin madde salımı özel olarak geliştirilmiş yatay difüzyon hücresinde ve difüzyon bariyeri olarak selüloz diyaliz zarı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Deney sonrası nazal uygulamalardaki in vivo koşullar dikkate alınarak en iyi sonucu vereceğini düşündüğümüz formülasyonlann sığır nazal mukozası kullanılarak etkin madde salım profilleri ex vivo ortamda değerlendirilmiştir. Deney sonrası nazal mukoza histolojik açıdan da değerlendirilmiştir. Son olarak seçilen formülasyonlar koyunlara tatbik edilmiştir. Çalışmamızın sonunda in vitro ve ex vivo ortamda etkin maddenin şahmında polimerin cinsinin, konsantrasyonunun, formülasyona giren penetrasyon artırıcıların ve uygulanma bölgesindeki pH değerinin etkili olduğu sonucuna varılmıştır. Formülasyonlarda kullanılan penetrasyon artırıcıların nazal mukoza üzerindeki istenmeyen etkilerinin en az seviyelerde olup olup tolere edilebilir sınırlar içinde olduğu gözlemlenmiştir. İn vivo çalışmalarda en yüksek biyoyararlamm jel > toz > çözelti şeklinde bulunmuştur. Siklodekstrin türevlerinin etkin maddenin emilimini anlamlı bir şekilde artırdığı bulunmuştur. Özellikle jel formülasyonlarının uzun süreli stabilite testleri yapılarak ve ileriki aşamalarda insanlarda da denenmesi ile tedavide kullanılabileceği değerlendirilmiştir. 130

VII. SUMMARY DEVELOPING OF A MODEL PREFORMULATION ADMINISTERED BY NASAL ROUTE: IN VITRO-IN VIVO EVALUATIONS Systemic drag delivery by the nasal route is currently receiving considerable attention because it offers many advantages, such as a rapid absorption and onset of pharmacological effect, avoidance of liver first pass metabolism and high systemic availability and an easy administration route particularly suitable for self-medication. There are, however, limitations; for example, low mucosal permeability for hydrophilic and macro molecular substances, degradation of drag by enzymes in the nasal cavity, and drug loss by rapid mucociliary clearance. On the otherhand in the chronic administration nasal route is not recommended because of the nasal tissue damage. In this study we used Metoclopramide Hydrochloride (MTC) as a model active substance because patients with swallowing dificulty are a population of choice in the case of nausea. In this perspective nasal administration of MTC represents an interesting alternative to other routes. For this aim we prepared solution, gel and lyophilized powder dosage forms of MTC by using Carbopol 981 (CRB 981) and sodium carboxymethylcellulose (NaCMC) polymers and investigated its nasal administration. Also we added dimethyipcyclodextrin (DMpCD) and hydroxypropylpcyclodextrin (HPpCD) to the powder formulations as penetration enhancer. After routine quality control of the formulations, we investigated the releasing profile of MTC from the formulatins by using specially designed horizontal diffusion chamber and cellulose dialysis membrane as diffusion barrier. After this experiment we selected formulations from all dosage forms by considering in vivo conditions and used them ex vivo experiments with excised cattle mucosa. After this experiment cattle mucosa was evaluated hystopathological point of wiew. At last in vivo experiments were carried out in sheep model. At the end of experiments the releasing profile of MTC was affected by polymer type and concentration, penetration enhancer and the pH at the application site. The side effects of cyclodextrins on the nasal mucosa is the least level and observed as tolerable limits. In in vivo evaluations the nasal bioavailability of MTC from the formulations as follows: gel > powder > solution. Cyclodextris enhanced the nasal absorption of MTC significantly. If the long term stability tests of gel formulations and application on human volunteers can be done, MTC can be used as nasal gel formulations in the treatment of nausy and vomitting. 131