Deneysel akut pankreatit sürecindeki pankreas dokusuna Meropenem ve Sefepim'in penetrasyonu

Abstract

VI -ÖZET Klinik seyri çok değişkenlik gösteren ve etkili tedavisi çok az olan akut pank- reatitte prognozu belirleyen en önemli faktör sekonder pankreatik enfeksiyonlardır. Akut pankreatitte profilaktik antibiyotik kullanımı ve antibiyotiklerin etkinliği hak kında kesin bir görüş birliği olmamasına rağmen, son yıllarda deneysel ve klinik çalışmalardan elde edilen bilgilere göre pankreas dokusuna penetrasyonu iyi olan antibiyotiklerin, pankreatik enfeksiyonu, dolayısıyla, mortaliteyi azaltacağı düşünül mektedir. Bu çalışmanın amacı, insan pankreatitine benzerlik gösteren bir hayvan modelinde iki yeni antibiyotiğin (meropenem ve sefepim) akut nekrotizan pankreati- tin değişik evrelerinde, doku konsantrasyonunu ölçmek ve karşılaştırmaktı. İntraduktal GDOC ve intravenöz serulein infüzyonuyla akut nekrotizan pank- reatit oluşturulan ratlara, 6. (n=30) ve 48. (n=30) saatte randomize olarak i.v. 20 mg./ kg. meropenem ve sefepim verildi. 15 dk. sonra kan ve pankreas başı örnekleri, HPLC yöntemi ile antibiyotik konsantrasyonlarını ölçmek üzere alındı. Akut pankreatitin erken evresinde (6. saat), pankreas dokusunda meropenem konsantrasyonları, belirgin olarak artmış, daha geç evrede (48. saatte) ise anlamlı bir düşme olmasına rağmen, kontrole göre belirgin olarak yüksek kalmıştır. Sefepimin nekrotik pankreas dokusundaki konsantrasyonları ise hem 6., hem de 48. saatlerde belirgin olarak azalmış, nekrozun daha belirgin olduğu 48. saatteki düşme daha fazla olmuştur. Meropenemin doku/serum konsantrasyon oranlan, sefepime göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur. Bununla beraber, her iki antibiyotiğin de pankreas doku konsantrasyonları, pankreatik enfeksiyonlarda sık görülen bakteriler için saptanmış MÎK değerlerinin çok üstündedir. Sonuç olarak; meropenem ve sefepim, akut pankreatit sürecindeki nekrotik dokuya yeterli terapötik konsantrasyonlarda penetre olmakla beraber, meropenemin penetrasyonu çok daha iyidir. Buna göre, akut pankreatitte gelişen enfeksiyonların önlenmesi ve profilaksisinde, meropenem öncelikli olmak üzere her iki antibiyotik de etkili olabilir. Bununla beraber, bir antibiyotiğin etkili olabilmesi için farmakokinetik özellikleri yeterli olmadığı gibi penetrasyonunun iyi olması da enfeksiyonu önleye ceği anlamına gelmemektedir. Bu sebeple, bu ilaçların terapötik etkinliğini ve sür- viye katkılarım belirleyecek deneysel ve klinik çalışmalara gereksinim vardır. 45

VII -SUMMARY Most important prognostic factor in acute pancreatitis that has variable clini cal course and few effective remedies is secondary pancreatic infections. Although there is no concensus about the prophylactic antibiotic treatment and its efficacy in acute pancreatitis, recent data from the experimental and clinical studies suggest that the antibiotics showing good penetration to pancreas may reduce mortality by pre venting pancreatic infections. The aims of this study were to determine and compare pancreatic tissue concentrations of two newly introduced antibiotics (meropenem and cefepime) at different stages of acute necrotising pancreatitis in an animal model that has been shown to mimic closely to severe human pancreatitis. Acute necrotising pancreatitis was induced in rats by a standardised intra ductal infusion of glycodeoxycholic acid and intravenous cerulein. Six hours (n=30) and 48 hours (n=30) after induction of pancreatitis, the rats were randomised for in travenous 20 mg./kg. injection with either meropenem or cefepime. Blood and the head of the pancreas were collected for determining antibiotic concentrations by HPLC. Meropenem concentrations in the pancreas in the initial phase (6 hours) of acute pancreatitis increase significantly and decrease in the later course (48 hours) of the disease, but still too higher than controls. Concentrations of cefepime in necrotic pancreatic tissue are significantly low either during the initial or later phase, but lower in the latter in which the necrosis was more evident. When considering the tissue/serum concentration ratios of these antibiotics, the ratios of meropenem were significantly higher than cefepime' s. However, tissue concentrations of both antibi otics are too much higher than the MIC values for the common microorganisms in volved in pancreatic infections. In conclusion; although both meropenem and cefepime penetrate to necrotic tissue in sufficient therapeutic concentrations, penetration of meropenem is much better than cefepime. Thus, giving the priority to meropenem, both antibiotics may be useful in preventing or prophylaxis of pancreatic infections. However, efficacy of an antibiotic cannot be estimated solely on the basis of tissue penetration as well as pharmacokinetic properties. So, further experimental and clinical studies aiming to determine therapeutic and prognostic efficacy of these agents are needed. 46