Pentoksifilin, interferon ve pentoksifilin + interferon kombinasyonunun antifibrotik etkilerinin ratlarda bilier obstrüksiyon ile meydana getirilen deneysel siroz modelinde incelenmesi

Abstract

ÖZET Fibroproliferasyon karaciğer fibrozisinde anahtar olaydır. Daha önce yapılan çalışmalarda interferon ve pentoksifilinin fibroproliferasyonu engelleyici etkileri değerlendirilmiş ve yeni etkili antifibrotik ilaç adayları olabilecekleri belirtilmiştir. Bu çalışmanın amacı; pentoksifilin, interferon, pentoksifilin ve interferon kombinasyonunun karaciğer fibrozisirıi engelleyici etkilerinin bilier obstrüksiyon ile meydana getirilen deneysel fibrozis modelinde incelenmesidir. Çalışmaya 58 adet rat dahil edildi ve 8 gruba ayrıldılar. 1'nci gruba sham operasyon; 2,3,4'ncü gruba sham operasyon sonrası, sırayla pentoksifilin (50mg/kg), interferon(100000IU/rat/haftada üç gün) ve ikisinin kombinasyonu, 5'nci gruba koledok ligasyonu, 6,7,8'nci gruba ise koledok ligasyonu sonrası sırayla aynı dozlarda interferon, pentoksifilin, interferon + pentoksifilin uygulandı. Bilier obstrüksiyon koledok kanalının üst ve alttan bağlanıp aralarından kesilmesi ile meydana getirildi. Çalışmanın başlangıcında çalışma öncesi prolidaz ölçümleri için kuyruk veninden kan alındı. 28 günlük bilier obstrüksiyon süresinden sonra denekler sakrifiye edilerek karaciğer transaminazlan, kolestaz enzimleri ve çalışma sonu prolidaz aktivitesi için kan örnekleri alındı, hemen karaciğerleri çıkartıldı. Modifiye Myara yöntemiyle prolidaz aktivitesi, Lopez de Leon ve Rojkind'in kolorimetrik yöntemiyle karaciğer kollajen miktarları ölçüldü. Kolestaz meydana getirilen ratlarda serum prolidaz aktiviteleri, karaciğer kollajen miktarları, AST, ALT, ALP.GGT, total ve direkt bilirubin miktarları artmıştı. Koledok ligasyonunundan sonra interferon, pentoksifilin ve ikisinin kombinasyonunun uygulandığı 6,7,8'nci gruplarda karaciğer kollajen miktarlarında, serum prolidaz aktivitelerinde, serum transaminaz düzeyleri, kolestaz göstergelerinde ve Knodell s korla mas m d a kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi(p>0.05). Sonuç olarak ; pentoksifilin, interferon ve ikisinin kombinasyonunun bilier obstrüksiyon ile meydana getirilen deneysel fibrozis modelinde antifibrotik etkilerinin olmadığı düşünülmektedir. Diğer deneysel fibrozis modellerinde etkili olup olmadığını ortaya koymak için araştırmalar yapılabilir. 45

SUMMARY Fibroproliferation plays a key role in the pathogenesis of liver fibrosis. In previous studies, effects of interferon and pentoxifylline on the prevention of fibroproliferation have been evaluated and proposed as new candidate potent antifibrotic agents. The aim of this study is to evaluate the antifibrotic effects of pentoxifylline, interferon, and a combination of pentoxifylline and interferon on hepatic fibrosis by means of an experimental bile duct-ligation model on rats. Fifty-eight rats enrolled into the study and divided into the 8 groups. The first group underwent Sham operation. After Sham operation 2nd, 3rd and 4th groups were given pentoxifillyn (50mg/kg), interferon (100000IU/rat/3 times in a week) and combination of both. In the fifth group, ligation of common bile duct was performed and in the 6th, 7th, and 8th groups in addition to common bile duct ligation interferon, pentoxifillyn and combination of both drugs were given at the same dose. Biliary obstruction is induced by double ligation and section of common bile duct. At the beginning of the study blood samples were drawn through tail veins of rats for the determination of pretreatment prolidase levels. After 28 days of bile duct obstruction, rats were sacrified and blood samples were again collected to determine the serum hepatic transaminases, enzymes of cholestasis, bilirubins and posttreatment prolidase levels. The livers of the rats were removed immediately. Prolidase activity is measured by modified Myara method and hepatic collagen is measured by colorimetric method of Lopez de Leon and Rojkind. At this stage serum prolidase activity, hepatic collagen levels, AST, ALT, ALP, GGT, total and direct bilirubin levels were all increased in rats with cholestasis. There were no statistically significant differences of hepatic prolidase activity, tissue collagen content, serum transaminase and cholestasis enzymes and bilirubin levels, as well as Knodell scores between the control group and 6th, 7th, and 8th groups in which interferon, pentoxifylline, and combination of both agents were given after bile duct ligation (p>0,05). In conclusion, pentoxifylline, interferon or combination of both have no beneficial effects on experimental fibrosis induced by biliary obstruction. Further studies are necessary, for the effectiveness of these agents on experimental fibrosis models other than those induced by bile duct-ligation. 46