Ovaryan seröz karsinomlarda immünohistokimyasal yöntemle mtor ekspresyonunun değerlendirilmesi

Abstract

Amaç: Kanser Genom Atlası verilerine göre ovaryan karsinomlu vakaların yaklaşık %60'ında fosfoinositol 3 kinaz (PI3K) / protein kinaz B (AKT) / rapamisin protein kompleksinin memeli hedefi (mTOR) 'nin aşırı aktivasyonu mevcuttur. Bu durum çoğunlukla ileri evre hastalık ve kötü prognoz ile ilişkilidir. mTOR hücre büyümesi, hücre metabolizması için gerekli proteinlerin mRNA translasyonu, G1-S fazı geçişi ve anjiogenezin düzenlenmesinde önemli rol oynayan hücre içi bir serin/ treonin protein kinazdır. Bu çalışmada, yüksek dereceli seröz epitelyal over tümörlerinde immünohistokimyasal yöntemle mTOR ekspresyonunun düzeyini araştırmak; bu belirteçlerin klinikopatolojik parametrelerle ilişkisini sorgulamak, farklı klinikopatolojik özelliklerdeki olgu gruplarında mTOR ekspresyonlarını karşılaştırmak; elde edilecek sonuçlarla literatür ışığında tartışmak amaçlanmıştır.Gereç ve yöntem: Çalışmamızda Sağlık Bilimleri Üniversitesi Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Kliniği'nde Ocak 2013- Haziran 2021 tarihleri arasında primer yüksek dereceli seröz ovaryan karsinom tanısı alan 80 adet olguda immünohistokimyasal yöntemle mTOR ekspresyonu düzeyi araştırıldı. Gruplar arasındaki karşılaştırma analizlerinde Mann withney u ve ki-kare testleri kullanılmıştır.Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların ortalama tümör boyutu 6,8±4,6 cm olup %72,5'i bilateral yerleşimli ve %52,5'inin kapsül bütünlüğünün korunduğu gözlenmiştir. Hastaların %85'inde lenfovasküler invazyon %41,3'ünde ise perinöral invazyon saptanmıştır. Vakaların %50'si %76-100 arası boyanmıştır, %27,5'i %51-75 arası ve %10'u %26-50 arası boyanmıştır. Boyanma şiddetlerine göre vakaların dağılımı %32,5'i şiddetli, %36,3'ü (n=29) orta kuvvetli ve %25'i hafif şiddettedir. Vakalara ait boyanma yüzdesi ve boyanma şiddetinin çarpımı ile oluşturulan final mTOR skoru ortalaması 6,8±4 ortanca değeri ise 8 (0-12) bulunmuştur. Cutt-off değer 3 kabul edilerek vakalar gruplandırıldığında ≤3'da olanların (mTOR negatif) %30 olduğu gözlenmiştir. Vakaların %70'inin ise mTOR pozitif (final skor >3) olduğu dikkat çekmiştir. Bu çalışmada mTOR boyanma düzeyleri ile yaş (p=0,113), tümör boyutu (p=0,633), kapsül bütünlüğü (p=0,143),xlateralite (p=0,576), lenfovasküler invazyon (p=0,608) ve perinöral invazyon (p=0,299) arasında ilişki saptanmamıştır.Sonuç: Yüksek dereceli seröz over karsinomu kaynaklandığı yer ve farklı onkojenik mekanizmaları nedeniyle oldukça heterojen bir hastalık grubudur. Pİ3K/ AKT/mTOR sinyal yolunun ana bileşenlerindeki düzensizlikler over karsinomu gelişiminde önemli rol oynar ve bu da bu bileşenleri önemli bir terapötik hedef haline getirir. Bu özel sinyalleşme yolundaki yüksek düzeydeki karmaşıklık mTOR bileşenlerinin doku ve hücreye özgü bir şekilde inhibisyonunu ve ekspresyonunu vurgulamaktadır. Bu nedenle yüksek dereceli seröz karsinomlarda patogenezi daha iyi anlayabilmek, bu proteinlerin birbiri ile ilişkisini ortaya koymak ve klinik yansımaları değerlendirebilmek için daha fazla moleküler ve immünohistokimyasal çalışmaya ihtiyaç vardır. mTOR inhibitörleri yüksek dereceli seröz over karsinomlarının tedavisinde alternatif seçenek olabilir.Anahtar kelimeler: Over karsinomu, yüksek dereceli seröz over karsinomu, mTOR, mTOR inhibisyonu

Aim: According to the Cancer Genome Atlas data, approximately 60% of cases with ovarian carcinoma have overactivation of the mammalian target of the phosphoinositol 3 kinase (PI3K) / protein kinase B (AKT) / rapamycin protein complex (mTOR). This condition is mainly associated with advanced disease and poor prognosis. mTOR is an intracellular serine/threonine-protein kinase that plays a vital role in regulating cell growth, mRNA translation of proteins required for cell metabolism, G1-S phase transition, and angiogenesis. This study investigates the level of mTOR expression by the immunohistochemical method in high-grade serous epithelial ovarian tumors and the relationship of these markers with clinicopathological parameters. Furthermore, it compares mTOR expressions in groups with different clinicopathological features.Materials and Methods: In eighty cases diagnosed with primary high-grade serous ovarian carcinoma, the level of mTOR expression was investigated using the immunohistochemical method between January 2013 and June 2021 in our hospital. Mann-Whitney U and chi-square tests were used for comparative analyses between group.Results: The mean tumor size of the patients participating in the study was 6.8±4.6 cm, 72.5% of them were bilaterally located, and 52.5% preserved the capsule integrity. Lymphovascular invasion was observed in 85% of the patients and perineural invasion in 41.3%. 50% of cases stained between 76-100%, 27.5% stained between 51-75%, and 10% stained between 26-50%. According to the staining intensities, the distribution of the cases is 32.5% severe, 36.3% moderately strong, and 25% mild. The average of the final mTOR score formed by multiplying the staining percentage of the cases and the staining intensity is the median value of 6.8±4 and 8 (0-12) were found. When the cut-off value was accepted as three and the cases were grouped, it was observed that those with ≤3 (mTOR negative) were 30%. It was noted that 70% of the cases were mTOR positive (final score >3). In this study, no correlation was found between mTOR staining levels and age (p=0,113),xiitumor size (p=0,633), capsule integrity (p=0,143), laterality (p=0,576), lymphovascular invasion (p=0,608), and perineural invasion (p=0,299).Conclusion: High-grade serous ovarian carcinoma is a highly heterogeneous group of diseases due to its origin and oncogenic mechanisms. Irregularities in major components of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway play an essential role in ovarian carcinoma development, making these components an important therapeutic target. The high level of complexity in this particular signaling pathway highlights the tissue and cell-specific inhibition and expression of mTOR components. Therefore, more molecular and immunohistochemical studies are needed to better understand the pathogenesis of high-grade serous ovarian carcinoma, reveal the relationship of these proteins, and evaluate the clinical implications. mTOR inhibitors may be an alternative option in treating high-grade serous ovarian carcinomas.Keywords: Ovarian carcinoma, high-grade serous ovarian carcinoma, mTOR, mTOR inhibition