Midazolamın kardiyak ve solunum depresan etkilerini önlemede intravenöz lipid emülsiyon tedavisinin etkisi

Abstract

ÖZETAMAÇ : Midazolam acil servislerde orta ve derin girişimsel sedasyon analjezide, sedasyoniçin yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. İlaç çoğunlukla güvenli ve antidotu olan bir ajandır,ancak ilacın en istenmeyen yan etkisi kardiyovasküler depresyon ve hipotansiyondur. Bu yanetkisine antidotu olan flumazenilin genelde önleyici bir etkisi bulunmamaktadır. İntravenozlipid emulsiyon (ILE) tedavisi öncelikle lokal anesteziklerin ve lipofilik ilaçların toksiketkileri için kullanılmaya başlanılan, sonraları kardiyak pozitif inotropik etkisi nedeniyle betabloker gibi kardiyak ilaç zehirlenmelerinde kullanılan ve henüz araştırmaları devam eden birilaçtır.Bu çalışmadaki amacımız, midazolam uygulanan ratlarda oluşabilecekkardiyovasküler sistem ve solunum sistemi üzerine olan depresan etkinin ILE tedavisi ileönlenip önlenemeyeceğini gözlemlemektir.YÖNTEM : Çalışma, Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları AraştırmaBirimi Laboratuarı'nda Mayıs 2016'da gerçekleştirildi. Çalışma için 200-300g ağırlığında 28adet Spraque-Dawley cinsi erişkin sıçan rastgele 4 gruba ayrıldı. Birinci grup, kontrol grubuolarak belirlenip sadece normal salin tedavisi aldı. İkinci grup midazolam, üçüncü grupintralipid ve dördüncü grup ise intralipid tedavisi ile midazolam aldı. 60 dakika takip edilendeneklerin bu süre içerisinde tansiyon, nabız ve solunum parametreleri ve mortalitelerikaydedildi.BULGULAR: Çalışmamızın sonuçları değerlendirildiğinde özellikle midazolam infüzyonualan grubun diğer gruplara göre hemen başlayan bir tansiyon düşüşü gözlemlenmiştir. ILEtedavisi ve midazolam infüzyonu alan grupta tansiyonun daha geç düştüğü ve 40. dakikadansonra tekrar kontrol grubu ile arasındaki farkın oluşmadığı gözlemlenmiştir. Midazolam alangrubun mortalite oranı % 100 olarak saptanmışken, diğer grupların sağkalım oranı % 100olarak saptanmıştır. Midazolam infüzyonu alan ratlarda diğer gruplara göre anlamlı bir nabızdüşüşü olmuştur. Midazolam infüzyonu alan ratlarda ilk 8 dakikada solunum sayısı azalsa dasonrasında bazal değerlere dönmüş; ama tek başına lipid alan grupta kontrol grubuna göresolunum sayısında anlamlı bir artış görülmüştür.TARTIŞMA : Kardiyak depresan ilaç zehirlenmelerinde kullanılan ve inotropik etkileriolduğu düşünülen intralipid tedavisi, bizim çalışmamızda da midazolamın kardiyak depresyonetkisini azaltmış; bu etkilere bağlı mortaliteyi ortadan kaldırmıştır. Lipidlerin bu pozitifetkisinin daha önceki çalışmalarda ileri sürülen lipofilik ilaçları bağlaması, miyokarda enerjikaynağı sağlaması, uzun zincirli yağ asitlerinin kardiyak miyositlerde voltaj bağımlıkalsiyum kanallarını aktive etmesi yoluyla olabileceği düşünülmektedir.SONUÇ : Çalışmamız sonucunda midazolam uygulamasını takiben görülebilecekhipotansiyon ve solunum depresyonu gibi etkilerin intralipid tedavisi ile giderilebileceği vemortaliteyi azalttığı gözlenmiştir. Tek başına lipid tedavisinin solunum sistemi üzerineetkilerinin daha ileri çalışmalarda araştırılması gereklidir.Anahtar Kelimeler : Midazolam, intravenöz lipid emülsiyon, sıçan, intoksikasyon

ABSTRACTINTRODUCTION: Midazolam is a widely used medication for mid and deep interventionalsedation analgesia in emergency services. The drug is mostly a safe and antidote agent, butthe most undesirable side effect of the drug is cardiovascular depression and hypotension.Flumazenil, which is the formal antidote of the benzodiazepines, has no preventive effect forcardiovascular side effect. Intravenous lipid emulsion therapy (ILE) is primarily used for thetoxic effects of local anesthetics and lipophilic drugs, which are used in cardiac drugintoxications such as beta blockers due to cardiac positive inotropic effects and that is stillunder investigation.Our aim in this study is to observe whether the depressive effect on the cardiovascular systemand the respiratory system, which may occur in midazolam-treated rats, can be prevented byILE therapy.MATERIALS AND METHODS : The study was conducted in May 2016 at YeditepeUniversity Medical Faculty Experimental Animal Research Unit Laboratories. For the study,28 adult Sprague-Dawley adult rats weighing 200-300g were randomly divided into 4 groups.The first group was designated as the control group and received only normal salinetreatment. The second group received midazolam, the third group received intralipid and thefourth group received intralipid therapy and midazolam. Subjects were followed for 60minutes during this period blood pressure, pulse and respiration parameters and mortalitywere recorded.RESULTS : The results of our study were evaluated, the group of receiving midazolaminfusion was observed to have a sudden drop in blood pressure, which started immediatelycompared to other groups. It was observed that in the group receiving ILE treatment andmidazolam infusion, the blood pressure dropped later and after 40 minutes there was nodifference between the control group. The mortality rate of the midazolam group was 100%,while the survival rate of the other groups was 100%. There was a significant drop in pulserate in rats receiving midazolam infusion compared to the other groups. Respiratory ratedecreased in the first 8 minutes in rats receiving midazolam infusion then returned to basalvalues. But there was a significant increase in respiratory rate in the lipid-receiving groupcompared to the control group alone.DISCUSSION : ILE therapy, which is used in cardiac drug intoxications and thought to haveinotropic effects, also reduced the cardiac depressive effect of midazolam in our study and haseliminated the mortality due to cardiac effects. This positive effect of lipids is believed to bedue to lipophilic drugs implicated in previous studies, which may be due to the activation ofvoltage-dependent calcium channels in cardiac myocytes by long-chain fatty acids, a sourceof energy to the myocardium.CONCLUSION : As a result ; our study showed that the hypotensive and respiratorydepressive effects which might be seen following midazolam treatment can be eliminated byintralipid treatment and therefore mortality rate might be reduced. The effects of lipid therapyalone on the respiratory system need to be investigated further.Key words: Midazolam, intravenous lipid emulsion, rat, intoxication