Pankreas adenokarsinomu'nda nf-kb değerlendirilmesi

Abstract

Pankreasın duktal adenokarsinomu (PDA) en agresif kanser tiplerinden biridir. K-ras mutasyonu, %90'a varan oranda pankreas kanseri olgularında mevcuttur. Mutant K-ras ekspresyonu Akt/protein kinaz B yolağını aktive ederek NF-KB transkripsiyon faktörü etkin kılar. In vitro çalışmalar ışığında, NF-KB aktivitesinin pankreas karsinomunda anahtar role sahip olduğu bildirilmektedir. Bu çalışmada, NF-KB kompleksinin alt grubu olan p65 ve fosfo-IKB-alfa antikor ile NF-KB'nin aktivasyonu durumu araştırılmıştır.Doku mikroarray yöntemi ile 107 olgu üzerinden yapılan çalışmada antikorun boyanması, boyanma şiddeti ve yüzdesi beraber değerlendirilerek skorlandı. Cell Signaling Technology ürünlerinden p65 ve fosfo-IKB-alfa(ser32/36) kullanıldı. Boyanma skorlarının arşiv bilgileri doğrultusunda cerrahi sınır, lenf bezi durumu, evre, tümör boyutu, Her2, DPC4, p53, ve Kras mutasyon durumu ve klinik bilgiler ışığında genel yaşam süresi ile korelasyonu araştırıldı. P65 nükleer, p-IkB-alfa sitoplazmik boyanma paterni izledi. . Karsinomda, tümör içermeyen bölgelerle kıyaslandığında boyanma belirgin oranda şiddetli olup ve NF-KB aktivitesinde artış mevcuttu. NF-kB(p65) ekspresyonu, lenf bezi durumu ile anlamlı bir korelasyon göstermekle birlikte (p=0.04) yaş, ırk, cinsiyet, tümör lokalizayonu, tümör boyutu, tümör derecesi ve DPC4, K-ras, p53, p21, p27 moleküler belirteçler, ve genel yaşam süresi, ile NF-KB(p65), pIkBalfa arasında korelasyon izlenmedi.Lenf bezi durumu ile NF-KB aktivitesinin korelasyonu tümörün invaziv olma özelliğini ön plana çıkartmakta olup pankreas karsinogenezinde erken aşamalarda görülmesi tedavi açılımlarının geliştirilmesi açısından hedef molekül olabileceğini düşündürmektedir.

Background: Pancreatic cancer is now one of the most common causes of cancer death worldwide. K-ras mutations are present in up to 90% of pancreatic cancer cases. The expression of mutant K-ras activates the Akt/protein kinase B pathway, resulting in the activation of the nuclear factor-kappaB (NF-kB) transcriptional factor. Based on in vitro studies, constitutive NF-kB activity plays a key role in pancreatic carcinoma. In this study we investigated the expression of the p65 subunit of the NF-kB complex. In addition we investigated the activation status of NF-kB by phospho-IkB-alpha antibody.Design: A tissue microarray based on material obtained from 107 patients was utilized. The antibody staining was scored by combining staining intensity with percentage of tumor staining. The antibodies used were NF-kB p65 and phospho-IkB-alpha(ser32/36), both from Cell Signaling Technology. The staining scores were correlated with the archival data available on some patients on margin and lymph node status, stage, tumor size, Her2, DPC4, p53, and Kras mutation status as well as clinical data including survival.Results: The staining was nuclear (p65) and cytoplasmic (p-IkBalpha) respectively. There was an increased expression and activation of NF-kB in the carcinomas, compared to non-tumoral regions. None of the markers had a significant correlation with the overall survival. NF-kB(p65) expression had a correlation with positive lymph node status (p=0.04). All the other parameters (age, race, gender, tumour location, tumour size, grade, DPC4, K-ras, p53, p21, p27, survey were tested. No correlation with NF-kB(p65) or pIkB-alpha was identified.Conclusions: NF-kB expression or NF-kB activation does not have direct effects on the overall survival of pancreatic ductal carcinoma. The correlation with the positive lymph node status suggests a role in invasive properties of the tumor. Activation of NF-kB is most likely an early event in pancreatic carcinogenesis. Despite the lack of an effect on overall survival, due to its increased activation in pancreatic cancer, NF-kB seems to be a good target for therapeutic interventions.