İnvaziv meme karsinomlarında CDC42 ve ARF6 protein ekspresyonlarının klinikopatolojik prognostik parametrelerle karşılaştırılması

Abstract

Meme kanseri kadınlar arasında en sık görülen kanser olup tüm dünyadakadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin başta gelen nedenlerindendir. Tümör çapı,histolojik tipi, histolojik grade, ER, PR, C-erb B2 durumu, lenfovasküler invazyon,aksiller lenf nodu tutulumu sağkalımı etkileyen faktörlerdendir.Cdc42 ve Arf6 küçük GTPaz ailesi üyeleri olup tümörün in situdan invazyonageçişindeki ve metastaz gelişimdeki basamaklarda etkilidir. Serviks karsinomu,meme karsinomu, küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, kolorektal adenokarsinom,malign melanom, testis kanserleri gibi birçok tümörlerde normal dokulara göre fazlaeksprese edildiği gösterilmiştir.Biz çalışmamızda Cdc42 ve Arf6'nın normal meme dokusu, duktal karsinoma insitu ve invaziv meme karsinomlarındaki ekspresyonunu, bunların klinikopatolojikprognostik parametrelerle ilişkisini, varsa aksiller ve uzak organ metastazlarındakifarkını saptamayı planladık.Çalışmamıza Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Eğitim AraştırmaHastanesi Patoloji Kliniği'ne gönderilmiş, Nisan 2016-Şubat 2017 tarihleri arasında,eksizyonel biyopsi, lumpektomi, mastektomi materyallerinden 70 adet invaziv memekarsinomu, NST; 8 adet invaziv lobüler karsinom; 3 adet nöroendokrindiferansiasyon gösteren invaziv meme karsinomu; 3 adet yaygın intraduktalkomponent içeren invaziv duktal karsinom tanılı olmak üzere toplamda 84 adetmeme karsinomu vakası ile bu hastalara ait aksiller lenf nodu metastazı bulanantoplamda 39 adet lenf nodu metastazı alındı. Ayrıca Nisan 2016-Mart 2017 tarihleriarasında 4 adet karaciğerde, 3 adet beyinde, 1 adet plevrada, 1 adet deride, 1 adetkemikte olmak üzere toplam 10 adet invaziv meme karsinomu metastazı bulunanvaka çalışmaya dahil edildi. Tümörlerde İHK olarak Cdc42 ve Arf6 ekspresyonseviyeleri H skoru kullanılarak değerlendirildi.Bu çalışmanın sonuçlarına göre meme karsinomlarında normal meme dokusunagöre Cdc42 ve Arf6 ekspresyonlarının arttığı saptandı (p<0,001ve p=0,011).Meme karsinomunun uzak organ metastazındaki Cdc42 ekspresyonun invazivmeme karsinomundaki ekspresyonuna göre daha yüksek olduğu görüldü (p=0,006).Arf6 ekspresyonları açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı.İn situ karsinom ile invaziv karsinom arasında Cdc42 ve Arf6 ekspresyonlarıaçısından fark olmadığı görüldü.Prognostik faktörlerden multifokalite, PR durumu, tümör grade'i, Ki67proliferasyon aktivitesi ve perinöral invazyon ile Arf6 ekspresyonu arasında ilişkisaptandı. Multifokal olan tümörlerde Arf6 ekspresyonlarının daha yüksek olduğubulundu (p=0,003) . Tümörün grade'i arttıkça Arf6 ekspresyonu azalmaktaydı(p=0,001) . Hem memedeki tümörde hem de meme tümörünün uzak organmetastazında Arf6 ekspresyonunun PR ekspresyonu ile korele olduğu dikkati çekti(p=0,032) (p=0,044) . Tümörlerin Ki67 proliferasyon aktivitesi ile Arf6 ekspresyonuarasında negatif yönlü zayıf ve doğrusal bir ilişki bulundu (p=0,004) . İstatistikselolarak Ki67 proliferasyon aktivitesi arttıkça Arf6 ekspresyonu azalmaktaydı.Perinöral invazyon yapan hücre gruplarındaki Arf6 ekspresyonu ile tümördekiekspresyonu arasında ilişki saptandı (p=0,043). Tümör grade'i, multifokalite, PRekspresyonu ve Ki67 proliferasyon aktivitesi ile Cdc42 ekspresyonu arasındaistatistiksel olarak fark saptanmadı.Vasküler yapı içerisindeki tümör hücre grupları, aksiller lenf nodumetastazındaki tümör hücre kümesi ve ekstrakapsüler yayılım yapan tümörhücrelerindeki Cdc42 ve Arf6 ekspresyonları ile memedeki invaziv tümördekiekspresyonları arasında fark olmadığı görüldü. Perinöral invazyon yapan hücregrupları ile memedeki invaziv tümördeki Cdc42 ekspresyonları arasında ilişkisaptanmadı.Hasta yaşı, lokalizasyon, tümör boyutu, hastanın evresi, tümör tipleri, tümörekarşı gelişen lenfosit cevabı, tümörün ER, C-erb B2 durumu ve moleküler alt tiplerile Cdc42 ve Arf6 ekspresyonu ararsında ilişkisinin olmadığı görüldü.Tümörde Cdc42 ve Arf6 ekspresyonu açısından hastada aksiller lenf nodu veyauzak organ metastazı olup olmaması açısından fark bulunmadı. Lenf nodundaki tümör metastazının ekstrakapsüler yayılım yapmasının Cdc42 ve Arf6ekspresyonunu etkilemediği görüldü.Meme karsinomunun uzak organ metastazlarında ER, C-erb B2 ve hasta yaşı ileCdc42 ve Arf6 seviyeleri ile ilişkisiz olduğu görüldü. PR ekspresyonuyla Cdc42ekspresyonu arasında fark saptanmadı.Tümörogenezde görevli olduğu bildirilen Cdc42 ve Arf6'ya karşı gelecektegeliştirilecek hedefe yönelik tedaviler ile invaziv kanser ve metastaz gelişimiengellenerek hasta prognozu, sağkalım arttırılmaya çalışılması gündemde olup biz debu çalışmamızda literatüre katkıda bulunmaya çalıştık.

Breast cancer is the most common cancer and is one of the leading cause ofdeath among women. The factors predicting survival are; tumor size, histologicaltype, histological grade, ER, PR, C-erb B2, lymphovascular invasion and axillarylymph node involvement.Cdc42 and Arf6 are small members of GTPase family that have animpression on the steps of tumors in situ to invasion transformation and methastasisdevelopment. It is shown that these are overly expressed in several cancers including:cervix cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer, colorectal adenocarcinoma,malign melanoma, testis carcinoma.In our study, it is aimed to show the relationship between Cdc42 and Arf6expression in normal breast tissue, ductal carcinoma in situ, invasive breastcarcinomas, axillary lymph node metastasis and distant organ metastasis and theirclinicopathological prognostic parameters.We studied, the specimens of excisional biopsy, lumpectomy and mastectomymaterials obtained from totally 84 breast cancer patients consisting of; 70 invasivebreast carcinoma, NST; 8 invasive lobular carcinoma, 3 invasive breast carcinomawith neuroendocrine features, 3 invasive breast cancer extensive intraductalcomponents and involving 39 axillary lymph node methastasis sent to the pathologyclinic of Ankara Dr. Abdurrahman Yurtaslan Oncology Research Hospital betweenApril 2016-January 2017. 4 liver methastasis, 1 brain methastasis, 1 plevralmethastasis, 1 skin methastasis and 1 bone methastasis of total 10 invasive breastcancer methastasis were also included. The tumors Cdc42 and Arf6 expression levelwere identified immunohistoclinically using H score.According to the findings of our study there is an increased Cdc42 and Arf6expression in invasive breast cancer compared to normal breast tissue (p<0,001vep=0,011).It was seen that breast carcinoma distant organ methastasis Cdc42 expressionwas higher than invasive breast cancers (p=0,006) and that there was no statisticaldifferences in Arf6 expressions.It was seen that there is no statistical difference in Cdc42 and Arf6expressions between in situ breast carcinoma and invasive breast carcinoma.There was association in Arf6 expression among the prognostic factorsmultifocality, PR, tumor grade, Ki67 proliferation activity and perineural invasion.Arf6 expression was found to be higher in multifocal tumors (p=0,003). The higherwas the tumor grade the lower was the Arf6 expression (p=0,001). In both tumor ofthe breast and in the distant methastasis it was seen that Arf6 expression wascorrelated with PR expression (p=0,032) (p=0,044). Between the tumor's Ki67proliferation and the Arf 6 expression there was a weak negative linear association.Statistically as the Ki 67 proliferation activity increased the Arf6 expressiondecreased. An association between cells contributing to perineural invasion and thetumor's Arf 6 expression was found. There was no statistical difference between thetumor's grade, PR expression, multifocality, Ki67 proliferation index and Cdc42expression.The tumor cell groups within the vascular structure, the tumor cell groupswithin the axillary lymph node methastasis and extracapsular spreading tumor cellsCdc42 and Arf6 expression were found not to be different from invasive breastcarcinoma's. There was no association in Cdc42 expression between perineuralinvasion causing cell groups and invasive breast carcinoma.Patient age, tumor localization, patient's stage, tumor size, lymphocytereaction against tumor, tumor's ER and C-erb B2 state and molecular subgroupswere found not to be associated with Cdc42 and Arf 6 expression.There was no difference between Cdc42 and Arf6 expressions in axillarylymph node methastasis and distant organ methastasis. It was found that Cdc42 andArf6 expression did not have an influence on the tumor's extranodal invasion.The distant organ methastasis of breast cancer's ER, C-erb B2 state andpatient age was not associated with tumor's Cdc42 and Arf 6 expression.We aimed to have a contribution to the literature for the future studies interms of new target specific treatment strategies against Cdc42 and Arf6 expressionsknown to be effective in tumorigenesis in invasive breast cancer to improveprognosis and increase survival.