Kandesartan sileksetil içeren proniozomların üretilmesinde işlem parametrelerinin değerlendirilmesi ve in vivo biyoyararlanımlarının incelenmesi

Abstract

Suda çözünürlüğü düşük etkin maddelerin ilaç taşıyıcı sistemler ile çözünürleştirilerekoral biyoyararlanımlarının artırılması farmasötik teknoloji alanında başlıca çalışmaalanlarından birisidir. Özellikle niozomlar gibi kolloidal veziküler sistemlerdir oralbiyoyararlanımlarının artırılması açısından umut vericidir. Ancak bu sistemlerinsedimantasyon, agregasyon gibi fiziksel stabilite ve hidroliz, oksidasyon gibi kimyasalstabilite problemleri ile saklama sırasında olabilecek etkin madde sızıntısı problemlerininüstesinden gelinmesi gerekmektedir. Bu amaçla yakın zamanlarda geliştirilen bir yaklaşımproveziküler sistemlerinin hazırlanmasıdır. Bu çalışmada düşük suda çözünürlüğü nedeniyleoral verilişte biyoyararlılığı yüzde 15 düzeyinde olan kandesartan sileksetilin proniozomformülleri ile çözünürlüğünün ve çözünme hızının artırılması ve in vivo performansınınincelenmesi amaçlanmıştır.Kandesartan sileksetil yüklü proniozomlar değişik taşıyıcı materyaller üzerine yüzeyaktif madde, Span 60, kolesterol, yük verici maddenin organik solvandaki çözeltisininkaplanması ile oluşturulmuştur. Üretim işleminin kritik parametreleri, taşıyıcı tipi (sorbitol,maltodekstrin, Granulac), yük verici madde ilavesi, işlem sıcaklığı, dönü hızı olmuştur.Uygun taşıyıcı materyal olarak maltodekstrin seçilmiştir. İşlem parametrelerinin proniozomspesifikasyonlarını (ürün verimi, etkin madde çıkışı, hidrate niozomların partikül boyutu veyüzey yükü) değiştirdiği tesbit edilmiştir. Optimum organik çözücü buharlaştıma sıcaklığı60°C ve dönü hızı 60 rpm olarak belirlenmiştir. Seçilen formülasyonun yardımcı maddelervarlığında akış özellikleri, konsolidasyonu ve basılabilirliği değerlendirilerek tablet formugeliştirilmiştir. Tabletleme işleminin hidratasyon neticesinde oluşan niozomların özelliklerini(partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli ve optik görüntü) değiştirmediği bulunmuştur. Üç aylıkstabilite sonuçları hem tabletlerden hem de proniozomlardan oluşturulan niozomlarınözelliklerinin değişmediğini göstermiştir. Saf etkin madde, proniozomlar ve ticari tabletinsıçanlarda oral yolla verilişte biyoyararlıkları belirlenmiştir. Sonuç olarak uygulananproniozom formülasyonunun saf etkin madde ve ticari preparata göre biyoyararlanımı 2,20ve 1,14 kat artırdığı bulunmuştur. Oral yolla uygulanan proniozomlar sayesinde Kandesartansileksetil, ticari preparata ve saf etkin maddeye göre daha kısa sürede kandaki maksimumkandesartan seviyesine ulaşmıştır.Proniozom formülasyonları, düşük çözünürlük problemi yüzünden formüleedilemeyen ve oral biyoyararlanımı sınırlı olan diğer lipofilik etkin maddelerin (antikanserilaçlar gibi) de oral biyoyararlanımını artırmak açısından ümit vericidir; daha pek çokçalışma yapılması mümkün olacaktır.Anahtar Kelimeler: Proniozom, taşıyıcı, yüzey etkin madde, bulamaç yöntemi, işlem validasyonu, kandesartan sileksetil, biyoyararllık.

Solubilization of poorly water-soluble drugs using drug carrier systems to enhancetheir oral bioavailibility is a major research area in pharmaceutical technology. Especiallycolloidal vesicular systems such niosomes are promising systems for enhancing oralbioavailibility. However, it is necessary to overcome the physical stability problems likesedimentation, aggregation and chemical stability problems such as hydrolysis, oxidationand drug leakage during storage of these systems. For this purpose, a recently developedapproach is preparation of provesicular systems. In this study, we aimed to enhance thesolubility and dissolution rate of candesartan cilexetil, which has an oral bioavailability ofaround 15% due to low aqueous solubility, by preparing its proniosome formulations andevaluate its in vivo performance.Candesartan cilexetil loaded proniosomes were prepared by coating the solution ofnon ionic surfactant (Span 60), cholesterol, charge inducing agents in the organic solventinto various types of carriers. The critical parameters of the production process were, typesof the carriers (sorbitol, maltodextrin, Granulac), addition of charge inducing agents,temperature and rotation speed. Maltodextrin was chosen as the appropriate carrier. Theprocess parameters changed the specifications of proniosomes (such as production yield,drug release, particle size and surface charge of assembled niosomes after hydratation ofproniosomes). The optimum temperature and rotation speed for organic solvent evaporationwere found to be 60°C and 60 rpm respectively. The flow properties, consolidation andcompressibility properties of the selected formulation in the presence of tableting excipientswere evaluated and their tablet form was produced. The tableting process did not change theproperties (particle size, zeta potential and optical micrographs) of niosomes that assembleafter hydratation. The results of three month stability test revealed that the properties of bothproniosomes and assembled niosomes did not change during storage. The bioavailabilities ofpure active agent, proniosomes and marketed dosage form were evaluated upon oraladministration. As a result the bioavailability of Candesartan cilexetil was increased 2.20 and1.14 times compared to pure drug and marketed dosage form. Candesartan reached to itsmaximum level in plasma within a shorter period of time after oral proniosom applicationcompared to pure drug and marketed dosage form.The proniosom formulations are promising for enhancing the oral bioavability of otherlipophilic agents (such as anticancer agents) which cannot be formulated and demonstratelimited oral bioavability due to solubility problem; the area is open for further studies.Keywords: Proniosome, carrier, surfactant, slurry method, process validation, candesartan cilexetil, bioavailability.