Computational investigation of interaction of several antiinflammatory and anti-hypertensive drug molecules with individual dna nucleobases and their base pairs by several DFT and QM/MM MD methods

Abstract

Bu tez, seçilmiş çeşitli anti-inflamatuar ve anti-hipertansif ilaç moleküllerininDNA nükleobazları ve baz çiftleri ile etkileşimlerini DFT ve QM/MM MD hesaplamalıkimya yöntemlerini kullanarak araştırmaktadır. İlk olarak, CCSD(T) sonuçlarıylayapılan karşılaştırma, ωB97 ailesinin (ωB97X-D, ωB97M-V ve ωB97X-V) ilaç-DNAetkileşimleri için en iyi yöntemler olduğunu ortaya koydu. ωB97X-D hesaplamaları,ilaç-tek baz kompleksleri arasında en negatif bağlanma enerjisinin celiprolol ve guaninarasında olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, tek başına etkileşim enerjisinindeğerlendirilmesi, ilaç-nükleobaz etkileşimini anlamak için yetersizdir. İlaçmoleküllerinin hidrojen bağları üzerindeki etkileri açı ve mesafe açısındanincelendiğinde, DFT hesaplamaları mefenamik asit ve oksaprozinin hem A-T hem deG-C baz çiftleri ile etkili bir şekilde etkileşen iki ilaç olduğuna işaret etmektedir. İlaçlarve nükleobazlar için moleküler elektrostatik potansiyel (MEP) haritaları belirlenmiş vebunların donör-alıcı ilişkisini açıklamada içgörü sağladıkları ve potansiyel etkileşimlereışık tuttuğu gösterilmiştir. Ayrıca mefenamik asit ve oksaprozinin sulu ortamda DNAile etkileşimleri üzerinde QM/MM MD hesaplamaları yapıldı. Model kuantumhesaplamaları (DFT), mefenamik asidin, QM/MM MD hesaplamalarında olduğu gibi,karboksilik grup aracılığıyla nükleobaz çiftleri ile etkileşim sağladığını ortaya çıkardı.Bu nedenle, burada bağlı olmayan etkileşimler için kullanılan DFT yöntemlerininoldukça güvenilir olduğu söylenebilir.Anahtar sözcükler: NSAIDs ilaçları, beta bloker ilaçlar, DNA-nükleobaz ve bazçiftleri, kovalent olmayan etkileşimler, QM/MM MD simulasyonları, DFT.

This thesis investigates the interactions of various selected anti-inflammatoryand anti-hypertensive drug molecules with DNA nucleobases and their base pairsusing the DFT and QM/MM MD computational chemistry methods. Firstly, thecomparison with the CCSD(T) results revealed that the ωB97 family (ωB97X-D,ωB97M-V, and ωB97X-V) are the best methods for drug-DNA interactions. TheωB97X-D calculations indicated that the most negative binding energy among thedrug-single base complexes is between celiprolol and guanine. However, evaluationof interaction energy alone is insufficient to understand drug-nucleobase interaction.When the effects of drug molecules on hydrogen bonds were examined in terms ofangle and distance the DFT calculations point out that mefenamic acid and oxaprozinare the two drugs interacting effectively with both A-T and G-C base pairs. Themolecular electrostatic potential (MEP) maps were determined for the drugs andnucleobases and it has been shown that they provide insight into explaining the donoracceptorrelationship and shed light on potential interactions. In addition, QM/MMMD calculations were performed on interactions of mefenamic acid and oxaprozinwith DNA in the aqueous medium. The model quantum calculations (DFT) revealedthat mefenamic acid gives interaction with nucleobase pairs through the carboxylicgroup, as did the QM/MM MD calculations. Hence, the DFT methods employed herefor non-bonded interactions can be said to be rather reliable.Keywords: DFT, non-covalent interactions, NSAIDs, beta blockers, DNAnucleobase;binding energies, docking, QM/MM MD simulation model.