Bis sülfonamit artığı taşıyan yeni potansiyel biyoaktif pirazoller üzerinde çalışmalar

Abstract

Amaç: Bu tez çalışmasında yeni bir antikanser ilaç adayı bulmak amacıyla N-(4-(3-(aril)prop-2-enoil)fenil)benzensülfonamit ve N-(4-(5-aril-1-(4-sülfamoilfenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)fenil)benzensülfonamit kimyasal yapısına sahip bileşiklerin sentezlenmesi ve sitotoksik aktivitelerinin belirlenmesi amaçlanmıştır.Materyal ve Metot: Tez kapsamında yapılan çalışmada ilk adımda benzen sülfonil klorür veya tosil klorür, 4-aminoasetofenon ile piridin varlığında, etanol içinde geri çeviren soğutucu altında ısıtılarak keton yapısındaki bileşikler, ikinci adımda Claisen-Schmidt yöntemi ile şalkon bileşikleri (Bileşik 1-62) ve üçüncü adımda p-hidrazinobenzensülfonamit hidroklorür ile şalkon bileşikleri etanol içinde basınçlı tüp kullanılarak ısıtılması ile pirazolin türevi bileşikler (Bileşik 63-101) sentezlenmiştir. Sentezlenen şalkon bileşiklerinin Ca9-22 (diş eti), HSC-2 (ağız) kanser hücre hatlarına ve HGF (diş eti fibroblast), HPC (pulpus hücreleri) sağlıklı hücre hatlarına karşı; pirazolin bileşiklerinin ise A549 (akciğer kanser hücre hattı) ve MRC-5 (sağlıklı akciğer epitelyal hücre hattı) ve ayrıca SH-SY5Y (nöroblostoma) hücre hatlarına karşı MTT yöntemi ile sitotoksik etkileri araştırılmıştır. Bulgular: Bileşikler başarıyla sentezlenmiş ve bileşiklerin kimyasal yapıları 1H NMR, 13C NMR ve HRMS ile aydınlatılmıştır. Bileşiklere ait NMR ve HRMS spektral bulguları ve sitotoksik aktivite bulguları bölüm 4'te sunulmuştur.Sonuç: Tez kapsamında şalkon bileşikleri (Bileşik 1-62) %30-88 verimle, pirazolin bileşikleri ise %16-64 verimle sentezlenmiştir. Şalkon bileşiklerinden 28 adet bileşik; pirazolin bileşiklerinin ise tamamı (39 adet) olmak üzere toplamda 67 adet bileşik yenidir ve ilk kez bu tez kapsamında rapor edilmiştir. Çalışılan şalkon bileşikleri içinde bileşik 45 (PSİ1:8780.5, PSİ2:16436.6) en yüksek PSİ2 değeri ile sitotoksik/antikanser etkisi açısından tezin lider bileşiği olarak belirlenirken pirazolin bileşikleri içinde ise A549 hücre hattına karşı en güçlü sitotoksik bileşik (IC50= 23.4 μM) bileşik 94 olarak bulunmuştur.

Aim: In this thesis, it was aimed to synthesize compounds with N-(4-(3-(aryl)prop-2-enoyl)phenyl)benzenesulfonamide and N-(4-(5-aryl-1-(4-sulfamoylphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)phenyl)benzenesulfonamide chemical structures and to determine their cytotoxic activities in order to find a new anticancer drug candidate.Material and method: Ketone compounds were obtained by heating with ethanol under reflux benzenesulfonyl chloride or tosyl chloride and 4-aminoacetophenone in the presence of pyridine. Secondly, chalcone compounds (1-62) were synthesized by the Claisen-Schmidt method and finally pyrazolines were synthesized (63-101) by heating in the seal tube with p-hydrazinobenzenesulfonamide hydrochloride and chalcones in ethanol. Cytotoxicity of synthesized chalcone compounds were investigated with MTT method using against Ca9-22 (gingival), HSC-2 (mouth) cancer cell lines and HGF (gingival fibroblast), HPC (pulpus cells) healthy cell lines. Cytotoxicity of synthesized pyrazolines compounds were investigated with MTT method using against A549 (lung cancer cell line) and MRC-5 (healthy lung epithelial cell line) as well as SH-SY5 (neuroblostoma) cell lines.Results: The chemical structures of the compounds were elucidated by 1H NMR, 13C NMR and HRMS. A total of 67 compounds are new, 28 of which are chalcone compounds. NMR and HRMS spectral findings, cytotoxic activity findings of the compounds are presented in section 4.Conclusion: Within the scope of the thesis, chalcone compounds (1-62) were synthesized with 30-88% yield, while pyrazoline compounds were synthesized with 16-64% yield. 67 compound are new. Among chalcone compounds, compound 45 (PSI1:8780.5, PSI2:16436.6) was determined as the leader compound in terms of cytotoxicity/anticancer effect with the highest PSI2 value. Among the pyrazoline compounds, the most potent cytotoxic compound (IC50=23.4 μM) against the A549 cell line was found to be compound 94.