Enantiyoselektif moleküllerin 3E qsar incelenmesinde farklı yerel reaktif tanımlayıcıların performansının kıyaslanması

Abstract

3 boyutlu (3B) yapıları gereği değişiklik gösteren stereoizomerik molekülleri 3 Boyutlu Kantitatif Yapı-Aktivite İlişkileri (3 Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship, 3D QSAR) bakımından incelerken sıradan tanımlayıcılar yerine 3B tanımlayıcılar kullanmak gerekir. Ligand-reseptör (L-R) etkileşmesinden sorumlu olan reseptör tarafındaki farmakoforun parametreleri ve 3B yapısı, molekülün 3B iskeletine göre uzayda bulunan atomlarının Yerel Reaktif Tanımlayıcısı (Local Reactive Descriptor, LRD) kullanılarak bulunabilir. Bu amaçla, kiral atom içeren fenoterol stereoizomerleri ve stereokimya çalışmalarında yaygın olarak kullanılan steroidler için L-R arasındaki etkileşim incelenmiştir. Reseptörün etkileşim noktalarına karşılık gelen moleküllerin atomlarındaki parametreler, kendi yazılımımız olan Moleküler Konformer Elektron Topolojik (MCET) metod içinde doğrusal olmayan en küçük kareler yöntemi (Non-Linear Least Square, NLLS) kullanılarak hesaplanmıştır. 3B koordinat sisteminde hizalanarak üst üste getirilen moleküllerdeki atomların oluşturduğu kümelerdeki LRD'ler üzerinde Genetik Algoritma (GA) uygulanarak 3 boyutlu farmakofor model (3D-Pharmacophore Model, Pha) elde edilmiştir. Birini dışarıda bırakıp çapraz doğrulama (Leave One Out-Cross Validation, LOO-CV) ile eğitim setindeki moleküller için Q2 ve harici test setindeki moleküller için R2 değerleri LRD tipleri arasından en iyi sonucu veren Klopman İndeksi tanımlayıcısı ile bulunmuştur. Kullanılan serilerin ilaç molekülü adayı olabileceği ve deneysel çalışmalar yapan araştırmacılara kolaylık sağlayabileceği gösterilmiştir.Anahtar Kelimeler: 3D QSAR, tanımlayıcı, enantiyomer, LRD, fenoterol, steroid, MCET, Pha

When examining stereoisomeric molecules that vary due to their 3-dimensional (3D) structure in terms of 3-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships (3D QSAR), it is necessary to use 3D descriptors instead of ordinary descriptors. The parameters and 3D structure of the receptor-side pharmacophore responsible for the ligand-receptor (L-R) interaction can be found using the Local Reactive Descriptor (LRD) of the atoms in space relative to the 3D skeleton of the molecule. For this purpose, the interaction between L-R was investigated for fenoterol stereoisomers containing chiral atoms and steroids commonly used in stereochemistry studies. The parameters in the atoms of the molecules corresponding to the interaction points of the receptor were calculated using the Non-linear Least Square (NLLS) in our own software, the Molecular Conformer Electron Topological (MCET) method. A pharmacophore model (Pha) was obtained by applying Genetic Algorithm (GA) on LRDs in clusters of atoms in molecules aligned and superimposed in the 3D coordinate system. With Leave One Out-Cross Validation (LOO-CV), the Q2 values for the molecules in the training set and the R2 values for the molecules in the external test set were found with the Klopman Index descriptor, which gave the best results among the LRD types. It has been shown that the series used can be drug molecule candidates and provide convenience to researchers who conduct experimental studies.Keywords: 3D QSAR, descriptor, enantiomer, LRD, fenoterol, steroid, MCET, Pha