The role of regnase-1 protein in sculpting of tumor microenvironment

Abstract

Kanserle-ilişkili fibroblastlar (KİF'ler), tümör mikroçevresinin bileşenlerinden biridir ve pro-tümöral etkileri, kanser hücresi gelişimi lehine bir ortam oluşturmaya yardımcı olur. Yakın zamanda yapılan araştırmalar, kanser hücrelerinin yanı sıra tümör mikroçevresi hedeflemenin, kanserin ilerlemesini çok daha etkili bir şekilde baskıladığını ve aynı zamanda ilaç direnci gelişimini engellediğini göstermiştir. Ayrıca makrofaj polarizasyonu da kanser hücrelerinin ortamı pro-tümöral bir mikroçevreye dönüştürmesine yardımcı olur. Günaydın ve arkadaşlarının daha önceki çalışmalarında, KİF'lerin tümör mikroçevresinin şekillendirmesinde büyük bir rol oynadığı, böylece monositlerin tümör mikroçevresinde birikmesi ile M2 benzeri makrofajlara farklılaşmalarını indükleyerek monositlerin immünosupresif işlevlerini yerine getirebilen bir alt tipe dönüşmelerini sağladıklarını göstermişlerdir. Ancak tümör mikroçevresindeki monosit birikimine neden olan KİF aracılı mekanizmalar henüz bilinmemektedir. Regnase-1'in (MCP-1 ile İndüklenmiş Protein), monosit çağrımının ana düzenleyicisi olan MCP-1 tarafından indüklenmesi gerçeği ve inflamatuar süreçlerdeki rolü, bu proteinin KİF'ler tarafından TME'ye monosit çağrımı üzerindeki etkilerini araştırmamıza neden oldu. Bu çalışmada, meme kanseri hastalarından α-SMA (smooth muscle actin) pozitif kanserle ilişkili fibroblastlar elde edilmiş ve bu hücrelerde Regnase-1 protein ekspresyonu araştırılmıştır. Çalışma sonuçlarımıza göre, meme kanseri hastalarından elde edilen KİF'lerin Regnase-1 proteinini eksprese ettiği gözlenmiştir. Çalışma sonuçlarımız, KİF'lerde MCP-1 ve Regnase-1 protein ifadeleri arasında ve aynı zamanda bu proteinler ile KİF grade arasında istatistiksel olarak anlamlı olan korelasyon gösterdiğini açıklamaktadır.

The tumor microenvironment (TME) contains cancer-associated fibroblasts (CAFs) and their tumor-supportive role helps to build an environment in favor of cancer cell progression. Recent researches have revealed that targeting the tumor microenvironment, as well as the cancer cells, inhibits cancer progression far more effectively, while also overcoming the development of drug resistance. Macrophage polarization also helps cancer cells transform the microenvironment into a pro-tumoral environment. In previous studies, Gunaydin et al. have shown that CAFs play a major role in shaping the TME, thereby inducing the accumulation of monocytes in the TME and their differentiation into M2-like macrophages, enabling them to transform into a subtype that can perform immunosuppressive functions. However, the mechanisms underlying monocyte accumulation in the TME of CAFs are not yet known. The fact that Regnase-1 (MCP-1 Induced Protein) is induced by MCP-1, the major regulator of monocyte recruitment, and control in inflammatory processes prompted us to investigate the effects of this protein on monocyte recruitment by CAFs to the TME. In this study, α-SMA (α-smooth muscle actin) positive CAFs were obtained from patients with breast tumors and Regnase-1 protein expression in these cells was investigated. According to our study results, it was observed that CAFs obtained from breast tumors expressed Regnase-1 and MCP-1 protein. Our study results showed that there is a statistically significant correlation between MCP-1 and Regnase-1 protein expressions in CAFs, as well as between these protein expressions and CAF grade.