BMPR1A'nın plazma hücrelerinin gelişimine etkisinin ve germinal merkez dinamiklerindeki öneminin araştırılması

Abstract

Bone morfogenetik protein reseptör 1A (BMPR1A) sinyal yolağı erişkin ve embriyonik kök hücrelerde aynı zamanda erişkin lenfoid hücrelerde kendini yenileme, çoğalma ve farklılışmayı düzenler. Bu çalışmada, B hücrelerinde kondisyonel Bmpr1a kaybı olan transgenik fareleri ve yeni Bmpr1a.IRES.EGFP fareleri kullanarak BMPR1A'nın germinal merkez dinamiklerini ve kemik iliği plazma hücre kompartmanının oluşumunu düzenlediğini gösterdik. C57Bl/6J (B6) farelerde, Bmpr1a mRNA'sının germinal merkez B hücreleri (GMBH), hafıza B hücreleri (HBH) ve kemik iliği plazma hücreleri (KİPH) içinde yüksek düzeyde olduğunu saptadık. B hücre-spesifik Bmpr1a kaybı olan farelerde, GMBH kompartmanı boyutunun kontrol farelerin % 77'sine düştüğünü ve IgG1+ KİPH kompartmanının kontrol grubunun % 34'üne gerilediğini saptadık. Benzer şekilde, yüksek afiniteli IgG1 ve orta afiniteli IgM antikorları serumda azaldı. T-bağımlı cevapta BMPR1A'nın önemine rağmen, T-bağımsız cevapta BMPR1A sinyali gerekli değildi. Sınıf-değişim mekanizması da Bmpr1a yokluğunda etkilenmedi. İlginç şekilde, Bmpr1a ifadesi Xbp1, IRF-4 ve Blimp1 ifadesi yüksek olan germinal merkez B hücre alt grubuna özgüydü. Bmpr1a.eGFP fare çalışmaları Bmpr1a ifadesinin germinal merkez B hücrelerinde zaman içinde arttığını ve KİPH populasyonunun bir alt-grubunda Bmpr1a'nın yüksek düzeyde olduğunu gösterdi. Genel olarak, bu çalışma BMPR1A sinyalinin germinal merkez dinamiklerinin düzenlenmesinde ve T-bağımlı cevapta kemik iliği plazma hücresi oluşumunda rolü olduğunu gösterdi.

The bone morphogenetic protein receptor 1A (BMPR1A) signaling pathway regulates self-renewal, proliferation, and differentiation in embryonic and adult stem cells as well as in adult lymphoid cells. Here, using transgenic mice with conditional deletion of Bmpr1a in B cell and novel Bmpr1a.IRES.EGFP reporter mice, we demonstrate that BMPR1A signaling regulates germinal center dynamics and establishment of bone marrow plasma cell compartment. In C57Bl/6J (B6) mice, Bmpr1a mRNA was upregulated among germinal center B cells (GCBC), memory B cells (MBC) and bone marrow plasma cells (BMPC). In mice with B-cell specific Bmpr1a deficiency, the size of the GCBC compartment were reduced to 77 % that of wildtype control mice and the size of IgG1+ BMPC compartment were diminished to 34 % that of controls. Similarly, high affinity IgG1 and moderate affinity IgM antibodies in serum were decreased. Despite the importance of BMPR1A in T-dependent response, T-independent immune response didn't require the BMPR1A signaling. The class switch mechanism was also not affected in the absence of Bmpr1a. Interestingly, Bmpr1a expression was unique to a subset of germinal center B cells which has high Xbp1, IRF-4, and Blimp1 expression. Bmpr1a.eGFP mice studies showed that the expression of Bmpr1a in GCBC increases over time and Bmpr1a is upregulated in a subset of BMPC population. Overall, this study shows that BMPR1A signaling plays a role in modulating the germinal center dynamics and the formation of T-dependent bone-marrow plasma cells.