Modelling the population dynamics in a cell culture at two different scales

Abstract

Bu tezde, hücre kültürlerindeki nüfus dinamiğini iki farklı ölçekte betimleyen üç yeni modelin nasıl geliştirildiği sunulmaktadır. Biyolojik bilgi ve deneysel gözlemler kullanılarak, mezo-ölçekli ayrık zamanlı ve etmene dayalı bir model tasarlanmıştır. Bir benzetim ortamı işlevi gören bu model, makro-ölçekli toplu parametreli modellerin oluşturulması için gereken anlayışı sağlamıştır. Mezo-ölçekli modelin uzaysal dağılımının zaman içinde giderek daha heterojen hale gelmediği mezo-ölçekli benzetim sonuçlarıyla gösterildikten sonra, nüfus dinamiğinin makro-ölçekte de temsil edilebileceği sonucuna varılmıştır. İki adet sürekli zamanlı, diferansiyel denkleme dayalı ve kompakt makro-ölçekli model geliştirilmiştir.Bu iki makro-ölçekli model, parametreleri kestirildikten sonra, homojen dapılmış belli başlangıç nüfusundan yola çıkılarak nüfusun nasıl değişeceğini kestirmek için kullanılabilir. Tezde, eldeki hücre kültürü üzerinde yapılacak bazı basit testlerle makro-ölçekli modellerin parametrelerinin nasıl kestirileceğine dair bir prosedür sunulmuştur. Makro-ölçekli modellerin nüfusun değişimini Mezo-ölçekli Modele kıyasla ne kadar iyi öngörebildiği, pratik açıdan anlamlı dört kriter üzerinden değerlendirilmiştir. Ayrıca makro-ölçekli modellerin enerji dağılımlarındaki farklılıklara karşı ne ölçüde gürbüz olduğu belirlenmiştir.Son olarak, dinamik olguların farklı ölçeklerde modellemesine dair felsefi bir bakış açısı ve modellemede karşılaşılan zorluklarla nasıl başedildiği anlatılmıştır.

In this thesis the development of three novel models at two different scales are presented for population dynamics in cell cultures. Biological knowledge and empirical observations are used to design an agent-based discrete-time model at meso-scale, which then serves as a simulation environment and provides the necessary insight for lumped-parameter models at macro-scale. After demonstrating on basis of meso-scale simulation results that the flask-wide distribution of the population does not consistently become heterogeneous it is concluded that the population dynamics can also be represented at macro-scale. Two continuous time, differential equation-based, compact macro-scale models are developed. Both macro-scale models can be parameter-tuned and employed for predicting the evolution of the population size for given uniformly distributed initial populations. The thesis provides a procedure for estimating the parameter values of the macro-scale models via some simple tests to be conducted on the cell culture at hand. How well the macro-scale models can predict the evolution of the population size in comparison to the Meso-scale Model is evaluated on basis of four practically significant criteria. Furthermore; the robustness of the macro-scale models with respect to different initial energy distributions is evaluated. Finally, a philosophical perspective about modelling dynamic phenomena at different scales and how to deal with modelling challenges are presented.