Biguanidin/sülfonamid türevleri ve alzaymır tedavisi için AChE ve BChE inhibitör özellikleri

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), klinik semptomların ortaya çıkması ile ölüm arasında ortalama 8,5 yıllık bir süreye sahip ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. AH tedavisi için onaylanan ilaçlar çoğunlukla asetilkolinesterazın AChE inhibe edici aktiviteye sahip bileşiklerdir. Bu ilaçların seçici olmama, düşük etkinlik, zayıf biyoyararlanım ve periferde bulantı, kusma, diyare, baş dönmesi ve hepatotoksisite gibi yan etkiler nedeniyle terapötik başarılarında sınırlamalar vardır. Bu tez çalışmasında 2-siyanoguanidin bileşiğinden çıkılarak biguanidin (E01-E09) bileşikleri, bunların sülfonamid (E10-E18) türevleri ile halkalı anologları (E19-E34) sentezlenmiş ve yapıları FTIR ve 1H/13C NMR spektroskopileri ile karakterize edilmiştir. Ayrıca bazı bileşiklerin moleküler yapıları X-ışını kırınımı yöntemiyle belirlenmiştir. Bileşiklerin in vitro ortamda EeAChE ve eeBuChE enzimlerini inhibe etme potansiyelleri incelenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin referans Donepezil (IC50 = 891 μg/mL) den daha düşük inhibisyonu gösterdiği ve IC50 değerlerinin 598-290 μg/mL aralığında olduğu bulunmuştur. E07 kodlu bileşik sentezlenen bileşikler arasında en yüksek EeAChE inhibitör (IC50 = 256.43 μg/mL) özelliği göstermiştir. E10-E18 Bileşikleri arasında E16'in en yüksek aktivite gösteren bileşiktir. E19-E34 bileşikleri arasında en yüksek EeAChE inhibisyon aktivitesine sahip olan bileşik E33 iken eeBuChE için ise E25 bileşiği olduğu belirlenmiştir. Moleküler yerleştirme çalışma verilerinden elde edilen bağlanma afiniteleri ve deneysel olarak elde edilen IC50 değerlerinin uyumlu olduğu tespit edilmiştir.

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease with an average time of 8.5 years between onset of clinical symptoms and death. Drugs approved for the treatment of AD are mostly compounds with AChE inhibitory activity of acetylcholinesterase. These drugs have therapeutic limitations such as non-selectivity, low efficacy, poor bioavailability, peripheral nausea, vomiting, diarrhea, dizziness and hepatotoxicity.In this thesis, starting from 2-cyanoguanidine biguanidine (E01-E09) compounds, their sulfonamide (E10-E18) derivatives and their cyclic analogs (E19-E34) were synthesized and their structures were characterized by FTIR and 1H/13C NMR spectroscopies. In addition, the molecular structures of the some of the compounds were determined by X-ray diffraction method. The potential of the compounds to inhibit EeAChE and eeBuChE enzymes in vitro was investigated. It was found that the synthesized compounds showed lower inhibition effect than reference Donepezil (IC50 = 891 μg/mL) and their IC50 values were in the range of 598-290 μg/mL. Compound E07 showed the highest EeAChE inhibitory (IC50 = 256.43 μg/mL) properties among the synthesized compounds. Compound E16 showed the highest activity of among the sulphonamide compounds E10-E18. Among the cyclic analogs (E19-E34), compounds E33 and E25 exhibited the highest EeAChE and eBuChE inhibitory effects, respectively. The binding affinities obtained from the molecular docking study data and the experimentally obtained IC50 values were found to be compatible.