Diarilmetanol esaslı 1,2,3-triazol türevlerinin sentezi ve bazı biyolojik özelliklerinin incelenmesi

Abstract

Bu doktora tez çalışması kapsamında 1,4-disubstitüe 1,2,3-triazoller sınıfına ait yeni hibrit bileşikler sentezlenmiştir. Diarilketon türevleri (1a-d), triazollerin sentezi için başlangıç bileşikleri olarak kullanılmıştır. Yapıdaki keton birimlerinin NaBH4 ile indirgenme reaksiyonları sonucu diarilmetanol türevleri (2a-d) sentezlenmiştir. Oksialkin bileşikleri, hidroksil gruplarının susuz THF içerisindeki NaH ve propargil bromür ile tepkimesinden elde edilmiştir (3a-d). Sentezlenen oksialkin bileşiklerinin eş zamanlı olarak hazırlanmış olan arilazid türevli bileşikler (5a-g) ile metal katalizli 'klik reaksiyonları' sonucu 1,2,3-triazol ve diarilmetanol farmakofor gruplarını içeren yeni hibrit bileşiklerin (6a-g) (7a-g) (8a-g) (9a-g) sentezleri gerçekleştirilmiştir. Elde edilen toplam 28 adet bileşiğin molekül yapıları FT-IR, elementel analiz metodu, 1H-NMR ile 13C-NMR yöntemleri aracılığıyla karakterize edilmiştir. Tez kapsamında sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin tümüne ait antioksidan aktivite ile antikanser aktivite çalışmaları yapılarak bu bileşiklerin aktivite üzerindeki etkileri yorumlanmıştır.ABTS•+ radikal giderme aktivite çalışmalarına göre, tüm bileşikler içerisinde en yüksek aktivite gösteren bileşiğin (IC50 değeri en düşük çıkan ve en yüksek etkiyi gösteren bileşik olan) 9g (IC50: 112,9733 µM) olduğu belirlenmiştir. 9g ile birlikte 7e, 6b, 7c, 8b, 6g, 8c, 8f, 7g, 8g, 6e, 7b, 8e, 7a, 6c, 8d, 7f, 8a, 6f, 9f, 9c, 6a ve 9d bileşiklerinin standart olarak kullanılan Trolox (IC50: 156.4767 µM) ile kıyaslandığında oldukça etkili süpürme aktivitesi sergiledikleri görülmüştür.Ayrıca bileşiklerin PC3 hücre hattı üzerindeki antikanser aktivite çalışmalarına göre, tüm bileşikler içerisinde en yüksek aktivite gösteren bileşiğin (IC50 değeri en düşük çıkan en aktif bileşik olan) 9b (IC50: 1,87 µM) olduğu belirlenmiştir. 9b ile birlikte 6b, 8e, 6c, 7b, 6a, 8c, 6e, 9d, 8b ve 8d bileşiklerinin de 5-FU (IC50: 40.89 µM) ile karşılaştırıldığında oldukça yüksek sitotoksik etkiye sahip olduğu görülmüştür. Ayrıca, antikanser aktivite çalışma sonuçlarına göre en iyi inhibisyon değerlerine sahip olduğu belirlenen 9b, 6b, 8e ve 7b bileşiklerinin MetAP-2 enziminin aktif bölgesine bağlanmasıyla ilgili ayrıntılı bilgi elde etmek amacıyla moleküler yerleştirme çalışması yapılmıştır. Buna göre çalışma bulgularından elde edilen bağlanma afiniteleri ile deneysel bulguların uyumlu olduğu görülmüştür.

Within the scope of this doctoral thesis, new hybrid compounds belonging to the class of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles were synthesized. Diarylketone derivatives (1a-d) were used as starting compounds for the synthesis of triazoles. Diarylmethanol derivatives (2a-d) were synthesized as a result of reduction reactions of ketone units in the structure with NaBH4. Oxyalkyne compounds were obtained from the reaction of hydroxyl groups with NaH and propargyl bromide in anhydrous THF (3a-d). New hybrid compounds containing 1,2,3-triazole and diarylmethanol pharmacophore groups as a result of metal-catalyzed 'click reactions' of synthesized oxyalkyne compounds with arylazide-derived compounds (5a-g) simultaneously prepared (6a-g) (7a-g) (8a-g) (9a-g) syntheses were performed. The molecular structures of 28 compounds obtained were characterized by FT-IR, elemental analysis method, 1H-NMR and 13C-NMR methods.Antioxidant activity and anticancer activity studies of all the synthesized compounds within the scope of the thesis were performed and the effects of these compounds on the activity were interpreted.According to ABTS•+ radical scavenging activity studies, the compound with the highest activity among all compounds (the compound with the lowest IC50 value and the highest effect) was determined to be 9g (IC50: 112.9733 µM). Along with 9g, compounds 7e, 6b, 7c, 8b, 6g, 8c, 8f, 7g, 8g, 6e, 7b, 8e, 7a, 6c, 8d, 7f, 8a, 6f, 9f, 9c, 6a and 9d are used as standard. Compared to Trolox (IC50: 156.4767 µM), they were found to exhibit highly effective scavenging activity.In addition, according to the anticancer activity studies of the compounds on the PC3 cell line, it was determined that the compound with the highest activity (the most active compound with the lowest IC50 value) among all compounds was 9b (IC50: 1.87 µM). Along with 9b, compounds 6b, 8e, 6c, 7b, 6a, 8c, 6e, 9d, 8b and 8d were also found to have a very high cytotoxic effect when compared to 5-FU (IC50: 40.89 µM). In addition, molecular docking study was carried out in order to obtain detailed information about the binding of 9b, 6b, 8e and 7b compounds, which were determined to have the best inhibition values according to the results of the anticancer activity study, to the active site of the MetAP-2 enzyme. Accordingly, it was seen that the binding affinities obtained from the study findings were compatible with the experimental findings.