Hepatit B virusuna bağlı olarak gelişen karaciğer sirozu ve hepatosellüler kanser patogenezinde p53 ve BCL-2 onkogenlerinin önemi

Abstract

54 ÖZET Hepatosellüler kanser dünyada en sık görülen kanserlerden birisidir. HCC günümüzde tedavi seçenekleri henüz yeterince yüz güldürücü olmayan ve etyo-patogenezde karanlık noktalar bulunan bir kanser türüdür (4,5,6). Hepatosellüler kanser patogenezinde virüslerin özellikle HBV'nün çok önemli rolü vardır. Konak genomuna integre olan viral genom mutasyon ve yeni promotör özellikte protein sentezine yol açar. HBV'nin etkisi ile tümör süpresör genleri inaktive olurken, onkogenler aktive olur ve sonuçta malign transformasyon gerçekleşir (1,2,8,10-12). Tümör süpresör genlerin içerisinde en çok dikkat çeken p53 genidir. p53 geninin fonksiyonunun ortadan kalkması sonucunda, DNA zedelenmesi sonrası hücre bölünmeye devam eder ve hücrede malignite oluşur(2). Malign transformasyon hücrelerin mitojenik aktivitelerinin artması, büyüme inhibisyonunun olmaması, apoptozis üzerinde kontrol görevi olan regulatuar genlerdeki multiple mutasyonlar sonucu oluşmaktadır (42-44). Bcl-2 daha önceden tanımlanan onkogenlerden farklı olarak proliferasyonu artırıcı değil aksine anti-apopitotik etkili bir gen ailesinin temsilcisidir. Bcl-2 geninin fonksiyonunun kaybı hücrenin apoptozis yapmamasna neden olabilir ve sonuçta malignite gelişebilir (42-44). Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji bölümüne 1995- 1997 yılları arasında başvuran 20 HBV'ye bağlı karaciğer sirozu olgusu ve 21 HBV'ye bağlı karaciğer sirozu zemininde gelişmiş HCC olgusu çalışmaya alındı. Çalışmamızda HCC dokusunda ve HCC bulunmayan sirotik karaciğerde p53 ve Bcl-2 mutasyonunun tespiti, Sirozlu hastalarda HCC gelişimi için Bcl-2 ve özelliklede p53'ün bir erken belirteç olarak kullanılıp kullanılmayacağının araştırılması, HBV ile p53 mutasyonu ve Bcl-2 arasındaki ilişkinin ortaya konulması, p53 ile HCC'li hastaların Alfa- fetoprotein düzeyi, tümör çapı, tümör dağılımı, yaşam süreleri arasındaki ilişkinin incelenmesi, Güney Marmara bölgesinde yaşayan HCC'li hastalardaki p53 mutasyon oranının araştırılması amaçlandı. Olgularımızın karaciğer biyopsileri immunohistokimyasal yöntemle çalışan p53 ve Bcl-2 kitleri kullanılarak boyandı. HCC odakları US, BT, MR ile boyut ve dağılım açısından değerlendirildi. Tüm hastaların serum55 AFP değerleri ölçüldü. Hem siroz hemde HCC grubunda Bcl-2 ekspresyonu tespit edilmedi. Hiç bir siroz olgusunda p53 (+)'liği tespit edilemezken HCC'li olgularımızın %28,4'ünde p53 (+)'liği bulundu. HCC'li çalışma grubunda p53 pozitif bulunan olgular ile p53 negatif bulunan olgular serum alfa-fetoprotein, tümör çapı, dağılımı ve hastaların yaşam süreleri açısından karşılaştırıldılar. Çalışmamızda p53 (+) grup'un AFP düzeyleri p53(-) grupun AFP düzeylerinden anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Tümör dağılımı açısından bakıldığında yine p53 (+) grubun multifokal yerleşiminin p53(-) grubun multifokal yerleşiminden anlamlı olarak daha fazla olduğu görüldü. Hastaların yaşam süreleri ve tümör büyüklükleri ile p53 mutasyonu arasında ilişki kurulamadı. Çalışmamızın sonucunda p53 mutasyonunun sirotik hastalarda malignite potansiyelinin tespiti için prediktif bir değer olarak kullanılamayacağı, HCC'li olgularda p53 mutasyonunun patogenezde önemli rol oynayan bir faktör olduğu ancak coğrafya ile olan yakın ilişkisi nedeniyle daha geniş olgu grupları üzerinde test edilmesi gerektiği, p53 mutasyonunun HCC'nin çeşitli özellikleri için belirleyici olabileceğini düşündüren bulgular elde ettik. Bcl-2 gen ailesinin sirotik karaciğer ve tumoral karaciğer dokularında muhtemel rol oynadığını düşündüren veriler bizim çalışmamızda elde edilemedi.