Bisiklik B-laktam sentezleri

Abstract

BİSİKLİK p-LAKTAM SENTEZLERİ ÖZET P-Laktam bileşikleri günümüzde kullanılan birçok antibiyotiğin başlangıç maddesidir. 'Azetidinon' olarak da adlandırılan bu yapılar, biri azot, üçü karbon olan dört üyeli doymuş bir halkadan oluşan heterosiklik bileşiklerdir. P-Laktam yapısındaki karbonil grubu biyolojik olarak aktiftir. O ^ / R P-Laktamların, antibiyotik özellik göstermeleri ve kanser tedavisinde yardımcı rol almaları, bu bileşiklerin ilaç sektöründe önemli yer tutmasına neden olmuştur. Bu bileşikler üzerinde halen birçok akademik ve endüstriyel çalışma sürmektedir. Günümüzde yapılan birçok çalışmada p-laktam bileşikleri üzerinde molekül içi kenetlenme reaksiyonları gerçekleştirerek polisiklik p-laktam türevleri elde edilmesi amaçlanmaktadır [19]. OTBS OTBS OTBS PNBOjC XI(3-Laktamlar, antibiyotik özellik taşımalarının yanı sıra kanser tedavisinde kullanılan Taxol bileşiğinin ana yapısı olan baccatin III ile birleşerek bu bileşiğin farklı türevlerinin sentezlenmesini sağlarlar [33]. TiPSO^ 6 AcO,0 OTES HO° AcO O OTES NaH Cbz, NH O THF, 0°C /.,_, ;0 Ph^V^O0 °H^Bz ÖAc ÖTİPS OH E öAr OBz UAC Bu çalışmanın çıkış noktası da, daha sonra baccatin III yapısıyla kenetlendirmek amacıyla çeşitli p-laktam ve bisiklik p-laktam bileşikleri sentezlemektir. Bu çalışmada, yeni P-laktam bileşikleri ve bunların türevleri olan bisiklik p-laktam bileşiklerinin sentezlenmesi hedeflenmiştir. Bu doğrultuda, ilk olarak P-laktam bileşiklerin başlangıç maddeleri olan imin bileşiklerinin sentezi, ardından çeşitli p- laktam sentezleri gerçekleştirilmiştir. NH, Ar MgSQ, /)OMe CH,CI, Ar VJ^ OMe AcOv Et,N `/=*-/J -OMe -(- AcQv -Cl CH2CI2 fNX PMP XIIBu aşamadan sonra koruma grubu uzaklaştırılmış P-laktam bileşikleri ile daha önce sentezlenmiş oksijen(p-alliltio)fenil-klorotionoformat bileşiği reaksiyona sokulmuştur. Bu çalışmada yapılan ve ardından grubumuz tarafından devam ettirilmesi düşünülen reaksiyonlar şöyledir:s s - (/ /) - OH / / kloroform Cl Cl piridin AcO, (C2H5)3N AcOv A~N> Aca /~/ İd X-' S' O' le AcO.O OH OAc CeHsCOO X111AcO O OTES OAc OBz AcO. / o^V_0^^s 2d CeHsCOO Şema 1. Yapılan ve yapılacak reaksiyonlar xıv/ Aşağıda bu çalışma sırasında sentezlenen imin ve p-laktam bileşikleri verilmiştir (Tablo i); Tablo 1: Sentezlenen İmin ve p-Laktam Bileşikleri ^A A- A / 0CH3 / AcCl / o^~/ PMP /t^`~/J «^x -OCH3 AcOv cı ^PMPTfO- / /- `A /,OTf OCR, AcOv X~/ PMP / /r^^/ // OCH, _B£_,Br Br- / /`/ / OCH, AcO, ^ 'PMP XVTablo 2'de ise -PMP koruma grubu uzaklaştırılmış bileşikler verilmiştir. Tablo^ 2: Koruma Grubu Uzaklaştırılmış Bileşikler xvı

BICYCLIC p-LACTAM SYNTHESIS SUMMARY P-Lactam compounds are the starting materials of the antibiotics those are being used today. These compounds, which are also called 'Azetidinone' are formed up of a four membered, one nitrogen and three carbon atoms, saturated heterocyclic ring. The carbonyl group of P- lactams has a biological activity. ^ -N. / R P-Lactams are important compounds for medical industry, because they are both used for antibiotic production and cancerogenic medicals. Relatedly, lots of academic and industrial studies are going on about p-lactams. The goal of most chemical researches about p-lactam compounds is making an intramolecular coupling and synthesizing polycyclic p-lactam analogues [19]. OTBS PNB02C OTBS OTBS PNBO.C Right alongside of antibiotic property of p-lactams, they also couple with baccatin III which is the main structure of taxol. Taxol is one of most used compounds for cancer medical treatment [33]. xvnTiPSO,,Ph AcQ,0 OTES r* + w AcQ O OTES NaH Cbz. NH O / OH E OAc OBz UAC THF, 0°C ^ ^ O Ph^^^ Ov% ÖTİPS OH z oAr OBz UAC The starting point of this work is synthesizing (3-lactams and bicyclic p-lactam analogues for coupling with Baccatin III. For this aim, in the first step, the synthesis of the starting compounds of P-lactams, imines, was done. Then, these imines reacted with acetoxyacetyl chloride to produce p -lactams. NH, AT H ^y OMe y=^/J MgS04 CHjCl, j^ -OMe + Ac(X /- A / AcOv Et,N CH,C1 l^'2 OMe y-/ PMP After deprotection reactions, synthesized oxygen(p-allylthio)phenyl-chlorothionoformate reacted with p -lactams. The reactions those had been done and will be done with our group are given below. kloroform CI CI piridin W`V CI xvmAcO. (C2H5)3N AcO. UA. / / ci <ry-^f / R : p-OCH2CH=CH2 (Id) R : o-Cl (2d) AcQ. / r~/r/ f Id AcO, le AcO O OH OAc C6H5COO AcO.O OTES OBz AcO. / <t~/ CI >- ?<- 2d 2e XIXAcO O OH OAc C6H5COO AcO O OH C6H5COO The synthesized imine andfUactam compounds are given in the Table 1. Table 1. Synthesized imine andp-lactam compounds / A~ A // OCH, / AcOv / ^~/ PUP / t-^/ // r<^^ OCH, A(£> ^ -N. CI PMP TfO- / /r=*^/ //,OTf OCH, AcOv ^~/ PMP / r^ ~/ / OCH, Br- / r~ - / / och3 AcO% crpmp XXIn Table 2, the compounds which' s protecting groups are cleaved are shown. Table 2.Unprotected compounds XXI