Modelling energy transfer and diffusion in the cornea during cross-linking treatment method

Abstract

Duyu organlarımızdan görmeyi sağlayan gözün en dışında kornea tabakası bulunmaktadır ve kornea tabakası gözün yaklaşık olarak 1/6?sını oluşturur. Korneanın kalınlığı ortada 0,6-0,8 mm iken çevrede 1-1,2 mm?yi bulur. Kornea fiziksel olarak saydam bir tabakadır ve birçok görevi vardır. Bunlardan en önemlileri görme işlevinin önemli bir bölümünü sağlayarak, ışığı odaklama ve gözü dışarıdan gelecek zararlardan koruma görevleridir. Işık göze kornea aracılığıyla girer; kornea ışınları kırarak veya odaklayarak net görüntüyü sağlar. Kornea kendi içinde önden arkaya doğru toplam 5 tabakadan oluşur. Bunlar sırası ile Kornea epiteli, Bowman membranı, Stroma, Desme Membranı ve Endoteldir. Epitel Tabakası, ön yüzü gözyaşı ile kaplanmış, yenilenme yeteneği hızlı, 5?6 sıralı ve keratinize olmayan çok katlı yassı epiteldir. Bowman tabakası, yaralanmalardan sonra yenilenmeyen bir tabakadır ve yaralanma sorası görme bozukluğuna neden olabilen skar dokusunun gelişim gösterdiği bir tabakadır. Stroma, Bowman tabakasının altında yer alır ve kornea kalınlığının %92?sini oluşturur. Stroma içinde nano lifler bulunur ve stromayı oluşturan bu lifler uniform yapıdadır. Stroma hücre yönünden fakirdir. Var olan ve keratosit adı verilen hücreleri, yaralanmalarda fibroblastlara dönüşerek yara onarımı sağlar. Desme Membranı, stromaya yapışık değildir ve kolayca sıyrılabilir. Korneanın diğer katmanlarına oranla elastikitesi daha fazladır. Endotel hücrelerinin bazal membranıdır. Endotel Tabakası, tek sıra halindeki altıgen hücrelerden oluşur ve mitoz bölünme ile çoğalmazlar. Korneada görülen çeşitli hastalıklar mevcuttur. Bunlardan en sık görülenleri; keratit, keratokonus ve göz kuruluğudur. Yapılmış olan bu çalışmada, korneada meydana gelen keratokonus hastalığı incelenmiştir. Keratokonus hastalığı, korneanın miyop ve astigmat ile birlikte incelmesi ve sivrilmesiyle birlikte oluşan bir hastalıktır. Keratokonus hastalığının nedeni tam olarak bilinememekle birlikte, gelişiminde genetik ve mekanik travmalar en önemli rol oynarlar. Gözün kaşınması, sert kontakt lens kullanımı gibi çevresel faktörler de genetik yatkınlığı olan kişilerde bu hastalığın ilerlemesine sebep olabilir. Keratokonusun belirtileri, gözde sürekli kaşıntı olması, sürekli ilerleyen miyopi ve astigmatın olması, gözlük kullanımına rağmen net görmenin sağlanamaması, ışığa hassasiyetin artması ve göz kamaşması gibi şikâyetlerdir. Keratokonus ilerleyici bir hastalık olup tedavi edilmeyen hastalarda kornea nakli zorunlu hale gelir. Keratokonusta, korneanın şekli değişir ve görme bozulur. Bunun oluşmasındaki sebep, kornea içinde yer alan kolajen fibrillerin sıkılığını kaybederek gevşemesidir. Keratokonus tedavisi olan bir hastalıktır. Keratokonus hastalığın tedavi yöntemi olarak, mevcutta ?Lasik Cerrahisi? ve ?Halka Yöntemi? yer almaktadır. Lasik tedavisi, epitelin kaldırılması esasına dayanır ve operasyon sırasında kullanılan microkeratome isimli aletin, kaldırılması gereken tabakanın minimum derinliğinden daha fazlasını kaldırması, korneadaki sinirleri zedeler. Operasyon sonrasında da hastada bazı komplikasyonlara sebep olur. xxiiBunlardan bazıları, gözlerde kuruluk, görme keskinliğinde daralma ve korneada enfeksiyondur. Halka Yönteminde ise, korneal halkalar 2 adet saydam, yarım daire şeklindeki plastik parçadan oluşmaktadır, bu iki plastik parça korneada bıçak veya intralase laser ile kesi yapılarak açılan tünelden kornea içine yerleştirilir. Ancak korneal halkalar keratokonusun ilerlemesini durdurmazlar, keratokonus hastalığının neden olduğu görme bozukluğunu geçici olarak düzeltmektedirler.Mevcutta kullanılmakta olan ve yeni bir tedavi yöntemi olan ?Çapraz Bağlama Yöntemi? ise diğer 2 tedavinin yerine tercih edilmektedir ve keratokonus hastalığındaki tek kesin tedavi yöntemdir. Keratoconus hastalığını tedavi eder ve ilerlemesini durdurur. Ayrıca, kornea nakline duyulan gereksinimi ortadan kaldırır. ?Çapraz Bağlama Yöntemi? çeşitli aşamalarla gerçekleştirilmektedir. İşlem öncesi topikal anestezik damla ile göz uyuşturulur. Ardından künt bir spatül ile kornea epiteli mekanik olarak kaldırılır. Riboflavin solüsyonu epiteli kaldırılmış kornea üzerine 5 dakika ara ile 2'şer damla 30 dakika boyunca damlatılır. 370 nm UVA kornea yüzeyinden 4-5cm uzaklıkta yaklaşık 7 mm'lik bir alanda 30 dakika uygulanır. UVA uygulaması ile eş zamanlı olarak, 5 dakikada bir 2'şer damla Riboflavin solüsyonu damlatılmaya devam edilir. Riboflavinin foto başlatıcı olarak görev yaptığı bu tedavide, Riboflavin ve UVA etkileşerek serbest oksijen radikalleri ortaya çıkarır. Oluşan bu serbest radikaller, nano fibriller arasında bağ oluşumuna sebep olurlar. Oluşan bağlar, fibrillerin birbirlerine daha sıkı tutunmasını sağlarlar. Bu sıkılaşma sonrası kornea eski konveks şeklini geri kazanır ve keratokonusun sebep olduğu etkiler ortadan kalkarak iyileşme sağlanır. ?Çapraz Bağlama Yöntemi? nin dezavantajı, kornea kalınlığı 400 µm?den küçük olan hastalara uygulanamamasıdır. İnce kornealara uygulanması durumunda, kalıcı körlüğe sababiyet verebilecek durumlar oluşur. Tedavi süresince gerekli önlemlerin alınmaması ve uygun koşullarda parametrelerin kullanılmaması durumunda korneanın saydamlığını yitirmesine ve ilerleyen aşamalarda katarakta sebep olabilir.Bu çalışmada ?Çapraz Bağlama Yöntemi? üzerine çalışma yapılmış ve tedavi sürecindeki fiziksel parametreler incelenerek, yöntemin artı ve eksi yönleri değerlendirilmiştir. Bu tez çalışmasında, yine çalışma kapsamında farklı konsantrasyonlardaki solüsyonlar için yapılan deneylerden elde edilen sonuçlar kullanılmıştır. Bu sonuçlar ile matematiksel modelleme yapılarak, tadavi derinliğinin, kimyasalların difüz etme derinliğinin ve molar sönümleme katsayısının foto başlatıcı konsantrasyonunun değişimi ile gösterdiği farklılıklar incelenmiştir. Kimyasalların farklı konsantrasyonları için absorpsiyon ve floresans spektrumları incelenerek kritik konsantrasyon değeri belirlenmiştir. Dextran?ın yüksek maliyetli bir kimyasal oluşunun yarattığı farkındalıkla birlikte bu kimyasala bir alternatif sunmak üzere çalışma yapılmıştır. Dextran ile aynı polisakkarit grubundan olan Dextrin kimyasalı, Dextran?a alternatif olarak sunulmuş ve Dextran için yapılan aynı incelemeler Dextrin için de yapılarak, karşılaştırma yapılmıştır. Benzer ve farklı yönleri ortaya konularak, Dextrin?in Dextran yerine kullanılabileceği savunulmuştur. Bu her iki kimyasal için de difüzyon modellemesi yapılmıştır. Tedavide göz önünde bulundurulması gereken diğer bir parametre ise enerji faktörüdür. Enerji, bir sistem için düşünüldüğünde, o sistemin iş yapabilme kabiliyetini gösterir. Enerji transferi, tedavinin gerçekleşmesinde büyük bir etkendir ve aktarılan ışığın şiddeti ve dalga boyu bu parametreyi belirlemektedir. Aktarılan enerji miktarı reaksiyonun başlamasını sağlar. Bu özelliğinin yanı sıra dikkat xxiiiedilmesi gereken bir konu da miktarının doğru ayarlanmasıdır, çünkü korneayauygulanması gereken maksimum enerji miktarı, eğer sınır değerin üzerine çıkarsa, korneanın altında yer alan tabakalara kadar ulaşır ve kimyasal yanık ile birlikte ödeme sebep olur. Maksimum enerjiyi belirleyen değişken parametreler, gönderilen ışığın dalga boyu, kornea yüzeyine gelen ışık yoğunluğu ve uygulama süresidir. Aktarılan enerji miktarı, korneanın sıcaklığını da etkilemektedir. Korneada sıcaklığın artışı, kaldırabileceği miktarın üstüne çıktığında korneanın yapısını olumsuz etkilemekte ve hasara sebebiyet vermektedir. Tüm bu parametreler göz önünde bulundurulmuş, MATLAB kodları kullanılarak sonuçlar elde edilmiş ve gereken karşılaştırmalar yapılarak içerikte sunulmuştur.Özetle, tez kapsamında keratokonus tedavisinde kullanılan ?Çapraz Bağlama Yöntemi? için, deneysel çalışmalardan elde edilen sonuçlar kullanılarak, matematiksel modeller hazırlanmıştır. Mevcut tedavide kullanılan Riboflavin solüsyonu yüksek maliyete sahip Dextran kimyasalı ile birlikte hazırlanmaktadır. Bu duruma alternatif olarak, daha az maliyetli olan Dextrin?in Dextran yerine kullanımı önerilmiştir. Her iki kimyasal için de absorpsiyon ve floresans spektrumları incelenerek kritik konsantrasyon değeri belirlenmiştir. Tedavi derinliği, kimyasalların nüfuz etme derinliği, difüzyon katsayısı ve molar sönümleme katsayısı değerlerinin farklı konsantrasyon değerleri ile değişimi incelenerek, tedavide kullanılabilecek olan en uygun değerler belirlenmiştir. Tedavide kullanılabilecek olan maksimum enerji mikarı; ışık şiddeti, ışık yoğunluğu ve dalga boyu gibiparametrelerin uygun şekilde seçilmesi ile belirlenmiştir. Nötr yoğunluk filtresi, ışığın renk dengesini bozmadan ışık şiddetini azaltmak için kullanılan bir filtredir. Işık şiddeti, nötr yoğunluk filtresi ile azaltılarak tedavi derinliği ve kullanılan kimyasalların nüfuz etme derinliği için hesaplamalar yapılmıştır. İnce kornealara tedavinin uygulanabilirliğine bu hesaplamalar sonucunda karar verilmiştir.?Çapraz Bağlama Yöntemi? , korneada sıkılaşmayı sağlaması özelliği ile vücuttakidiğer organlar için de kullanılabilecek olan bir yöntemdir. Özellikle böbrek naklinde dokuların kaynaması açısından ve yeni takılan böbreğin vücuda adaptasyonunun sağlanması açısından önerilebilecek olan bir tedavi şeklidir.

In this thesis, keratoconus disease which occurs in the cornea and its treatments are examined. First of all, it will be good to give brief information about eye and cornea.Eye is one of our five sense organs. It has the cornea layer which is the outer layer of the eye. The cornea layer forms the 1/6 of the eye. The cornea is transparent and it has so many functions. The most important ones of these functions are to provide us to see, to cause the light to be focused and to save the eye against the damages. The light coming from out enters through the eye by the way of cornea. While the thickness of the cornea is about 0,6-0,8 mm at the middle part, it is about 1-1,2 mm at the around.Keratoconus is a type of eye disease. It is a kind of disease that the cornea becomes thinner and sharply pointed. Although the reason of the keratoconus is not known exactly, it is known that the evolution of this disease is related with genetic and mechanical traumas. Also, the environmental factors, like itching of the eye, using contact lenses may cause the progression of this disease. Some symptoms of the keratoconus are having a continuous itching in the eye, progressive myopia and astigmatism, not being able to see clearly although wearing glasses, glaring and increased sensitivity to light. This eye disease may cause serious results; like cornea transplantation. In the patients who have available cornea thickness, the becoming of the cornea more stiff and more resistant can be provided by increasing the cornea layer?s interior and cross links by using UVA and Riboflavin(B2 Vitamin) in the form of drops. But this treatment can not be applied on the patients who have cornea thickness under 400 µm because of damages of UVA to the under layers of eye. The cross-linking treatment called LASIK is a kind of treatment method which is more painless and more successful than the treatment methods like attaching ring and cornea transplantation. Also, the recovering time is faster in LASIK. The Cross-Linking method which is a kind of treatment of keratoconus is used currently and it is more preferable than the other two treatment methods.The cross-linking method occurs at the end of the several stages. Before the process, the eye is anesthetized by the anesthetic eye drops. Then, the corneal epithelium is mechanically removed with a blunt spatula. Riboflavin is applied with 2 drops drip into the removed corneal epithelium with an interval of 5 minutes for 30 minutes. Then, 370 nm UVA is applied in an area of approximately 7 mm that is 4-5 cm away from the surface of the cornea for 30 minutes. Simultaneously with the application of UVA, 2 drops drip of Riboflavin is continued to be applied for an interval of each 5 minutes. In this treatment, Riboflavin has a role as being a photoinitiator. Riboflavin and UVA influence each other and free oxygen radicals reveal. These free radicals, xxform a link between nano-fibrils. These bonds, provide adhesion of the fibrils to each other more closely. After this tightening, the cornea regains its old convex shape. As a result, the effects of keratoconus disappear and recovery is provided.In this thesis, it is researched that in cross-linking treatment if it is possible to use Riboflavin-Dextrin solution instead of Riboflavin-Dextran solution. So that, the prepared solutions? absorbance and fluorescence spectroscopy measurements are taken. So, the diffusion coefficient is calculated by using the second model of Fick Diffusion Law which is arranged for mobile systems and it is studied on the diffusion modeling.The parameters like wavelength of the light, the light intensity have important functions on occuring of the reactions that create links between the fibril. These parameters have an important effect on energy transfer. The maximum amount of transfered energy which does not damage the cornea is calculated. In cornea, there are so many parameters which affect the cross-linking process like; temperature, the content of Riboflavin solution, viscosity, diffusion coefficient, thickness of cornea, the wavelength and intensity of the light, energy transfer and quantity of energy. To be able to apply the cross-linking process on the thin corneas, the intensity of light, diffusion coefficient and maximum energy parameters come into prominence. As a result of the controlled experiments and researches made according to these parameters, new information is obtained which will be useful for being able to apply the cross-linking treatment to the corneas thinner than 400 µm.In the comprehension of this thesis, for the Cross-Linking Method used in the treatment of keratoconus disease, the mathematical models are prepared by using the results of the experimental studies. The Riboflavin solution used in this treatment method is prepared with the high cost Dextran. It is suggested that, instead of Dextran, the other chemical called Dextrin which is less costly than Dextran can be used during the treatment. For both of two, by examining their absorption and fluorescence spectrums, the critical concentration values are indicated. By examining the cure depth, the absorption of the chemicals and the changes of the molar extinction constant for the different concentration values, the optimum values are determined. The maximum energy quantity that can be used in the treatment can be determined by selecting the appropriate values for the parameters like light intensity and wavelength. Also, there is an apparatus that is called neutral density filter. The main purpose of this apparatus is reducing or modifying the intensity of wavelengths of light. By using the neutral density filter, the intensity is reduced and new values are measured to understand the accordance of the treatment for thin corneas.The Cross-Linking Method is a useful method for being able to be used for also the other organs in the body because of its beneficial property of tightening in the cornea.