The Effects of newly synthesized compounds on the HIV-1 reverse transcriptase and blood cells

Abstract

oz Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), Human Immunodeficiency Virus (HIV-1)' in enfekte konakçıda çoğalmasının sonucudur. HIV- Tin Revers transkriptaz (RT) enzimi virüsün hayat döngüsünde çok fonksiyonlu bir enzimdir. HIV- Tin farklı durumları için pek çok bileşik geliştirilmiş olmasına rağmen, ökaryotik hücrelerin RT aktivitesine sahip olmamaları, RT enzimini HTV-l'e karşı ilaç geliştirilmesinde en önemli hedef yapar. HTV-Fe karşı yeni terapatik bileşiklerin geliştirilmesi amacıyla yeni sentezlenmiş ondokuz bileşiğin RT inhibisyon etkileri ve aynı zamanda periferal kan mononüklear hücrelerinin (PBMC) canlılığına, bölünmesine ve aktivasyonuna olan etkileri analiz edildi. Son olarak bileşiklerin mutajenik etkileri araştırıldı. Sonuçlar AVM 002 ve AVM 014'ün l00uM konsantrasyonda sırası île %51 ve %43 RT inhibisyonu ile en ümit verici bileşikler olduğunu göstermiştir. AVM 001, AVM 010, AVM 011, AVM 015 ve AVM 019, l00uM konsantrasyonda %24-%40 arasında inhibisyon etkisi göstermişlerdir. AVM 002, l00uM ve 500uM konsantrasyonlara kadar hücre canlılığı, aktivasyonu ve bölünmesi üzerine herhangi bir toksik etkiye neden olmamıştır. AVM 002'ye benzer şekilde, AVM 014 500uM ve l000uM konsantrasyonlara kadar, 24 saatin sonunda hücre canlılığı üzerinde toksik etki göstermemiş, fakat AVM 014'ün 500uM ve l000uM konsantrasyonları 48 ve 72 saatlerin sonlarında kontrol ile karşılaştırıldığında 2 kat düşüşe neden olmuştur. AVM 014, AVM 002'den farklı olarak ikinci ve üçüncü günlerin sonunda 500uM ve l000uM konsantrasyonları hücre aktivasyonunda 3,4 kat azalmaya neden olmuştur. Dahası, tüm test edilen bileşikler içinde AVM 010, 1000jjM konsantrasyonu kontrol ile karşılaştırıldığında en toksik bulunmuştur. Ayrıca test edilen bileşikler Salmonella typhimurium TA 100 ve TA 102 türleri üzerinde herhangi bir mutajenik etki göstermemiştir. Özet olarak, AVM 002 ve AVM 014, daha yüksek RT enzim inhibisyon etkisi ve düşürülmüş sitotoksik etki elde etmek üzere, bileşik yapısında küçük değişiklikler yapılarak geliştirilmek için en iyi özellikleri göstermiştir. nı

ABSTRACT Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) is a result of replication of Human Immunodeficiency Virus (HTV-1) in an infected host. Reverse transcriptase (RT) enzyme of HTV-1 is a multifunctional enzyme in the life cycle of the virus. Even though many compounds have been developed against different aspects of HTV-1, RT enzyme is a prime target for the development of drugs against HTV-1 because eucaryotic cells do not have RT activity. In order to develop new therapeutic agents against HTV-1, nineteen newly synthesized compounds were analyzed for their effects on inhibition of RT activity as well as their effects on viability, proliferation, and activity of peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Finally, mutagenic effects of the compounds were investigated. Results indicated that AVM 002 and AVM 014 were the most promising compounds with 51% and 43% inhibitory effects, respectively on RT enzyme at lOOuM concentration. The compounds AVM 001, AVM 010, AVM 011, AVM 015 and AVM 019 also showed inhibitory effects between 24% and 40% at lOOuM concentration. AVM 002 did not cause any toxic effect on cell viability, proliferation and activation until 500uM concentration. Similar to AVM 002, AVM 014 did not show any toxic effect on the cell viability until 500uM and lOOOuM at the and of 24 hour incubation; however, AVM 014 at 500uM and 1000uM resulted in 2-fold decrease in the cell viability after 48 and 72 hour incubation, compared to the control. Unlike AVM 002, AVM 014 gave rise to 3,4-fold decrease in cell activity at the end of second and third day incubation. Moreover, among all of the tested compounds, AVM 010 was the most toxic at 500uM and lOOOuM compared to the control. Furthermore, all the compounds did not show any mutagenic effect on Salmonella typhimurium T A 100 and T A 102 strains. In summary, the results indicate that AVM 002 and AVM 014 is the best candidate to be improved in order to reach higher RT enzyme inhibitory effect and decreased cytotoxicity profile by slight modifications in compound structure. 11