Asymmetric synthesis and anti-tumor properties of conformationally constrained analogues of (S)- and (R)-goniothalamin

Abstract

Doğal yollardan izole edilen 5-sübstitüentli-alfa,beta-doymamış-delta-laktonlar sahip oldukları sitotoksik ve anti-tümör etkisi sayesinde günümüzde araştırmacıların büyük ilgisini kazanmıştır, bunlar arasından en ilginci stiril laktonlardır. Stiril lakton ailesinin önemli üyelerinden biri olan goniothalaminin değişik kanser hücrelerine karşı yüksek sitotoksiteye sahip olduğu gözlemlenmiştir. Bunun yanında goniothalamin sağlıklı hücreler üzerinde de test edilmiş ve minimal etki gözlemlenmiştir. Bu nedenle goniothalaminin kanser hucrelerine karşı seçici sitotoksisite gösterdiği düşünülmektedir. Yakın zamanda goniothalamin üzerinde gerçekleştirilmiş olan yapı-aktivite ilişkileri çalışmalarından yapısındaki R konformasyonuna sahip asimetrik merkezin, Michael akseptoru ve sübstitüent kısmındaki trans-çifte bağın sitotoksik etkinin korunması için gerekli olduğu gözlemlenmiştir.Bu çalışmada (S)- ve (R)-goniothalamin'in stiril kısmı, konformasyonel değişimleri engelleyecek şekilde yeni aromatik sübstratlarla yer değiştirilmiştir. Sentezler ilk basamakta benzaldehit, naftaldehit ve kinolaldehit türevlerinin katalitik asimetrik alillenmesi ile başlamaktadır, daha sonra oluşan alkol türevleri akrilklorür yardımı ile esterleştirilmiştir ve son basamakta Grubbs' katalizörü eşliğinde halka kapanması tepkimesiyle hedef moleküllerin sentezleri gerçekleştirilmiştir. Aynı zamanda bu çalışmada sentezlenen 5-aril sübstütientli-alfa,beta-doymamış-delta-laktonların MCF-7, PC-3, DU-145 and LNCAP gibi farklı kanser hücreleri üzerindeki sitotoksik etkileri test edilmiştir.

Naturally isolated 5-substituted-alpha,beta-unsaturated-delta-lactones gained great attention of researchers due to their cytotoxic and anti-tumor properties. Styryl lactones are the most interesting members of this group of naturally available compounds. One of the well-known and important example for styryl lactone is goniothalamin, which shows cytotoxicity against variety of cancer cell lines. This cytotoxic property was shown to be selective for cancer cell lines with no significant cytotoxicity toward non-malignant cells. Recent structure activity relationship (SAR) studies on goniothalamin shows that R configuration on its stereogenic center, trans double bonded linker and Michael acceptor parts of the molecules are essential for its cytotoxic activity.In this study conformationally constrained analogues of (S)- and (R)-goniothalamin were synthesized. Syntheses were started with the catalytic asymmetric allylation of benzaldehyde, naphthaldehyde and quinaldehyde derivatives in the first step, then formed alcohols were acrylated with acryloyl chloride to yield the corresponding esters, in the last step, ring closing metathesis with Grubbs? catalyst yielded the target molecules. Meanwhile, in this study the synthesized 5-aryl-substituted-alpha,beta-unsaturated-delta-lactones were tested to determine their cytotoxicity against MCF-7, PC-3, DU-145 and LNCAP cancer cell lines.