Designing inhibitors via molecular modelling methods for monoamine oxsidase isozymes A and B

Abstract

İlaç geliştirilme çalışmaları, geleneksel olarak basamaklı sentez prosedürlerine dayanmaktadır ve aktivite profillerinin optimizasyonu için çok sayıda bileşiğin sentezini gerektirmektedir. Bu sebepten dolayı yapılan araştırmalar artık moleküllerin aktivite profillerinin çıkarılmasına dayalı bilgisayar tabanlı moleküler modelleme teknikleri kullanılarak yapılmaya başlanmıştır. Bu moleküler modelleme tekniklerine bilgisayar yardımlı ilaç tasarımı (Computer Assisted Drug Design (CADD)) veya bilgisayar yardımlı moleküler tasarım (Computer Assisted Molecular Design (CAMD)) adı verilmektedir.Bu çalışmada bu yöntemlerden yararlanılarak biyojenik aminlerin oksidatif deaminasyonunda önemli rol oynayan monoamin oksidaz (MAO); MAO-A ve MAO-B olarak isimlendirilen farklı iki izoformdaki enzimle çalışılmıştır. Bu izoformları inhibe eden bileşiklerin duygusal bozukluklar ve nörodejeneratif hastalıklar gibi birçok hastalıkta tedavi edici değeri olduğu bilinmektedir.Çalışmada esas olarak bir dizi yeni pirazolin türevi üretilmis ve moleküler modelleme yöntemleri ile taranarak ve potansiyel inhibitör adayları tespit edilmiştir.Auto Dock, GOLD ve Accelrys Discovery Studio CAESAR programları modelleme, tarama ve görüntüleme işlerinde kullanılmıştır. Daha sonra seçilen bu bileşiklerinMAO-A ve MAO?B izoformları ile etkileşimi incelenmiştir. Elde edilen veriler MAO enzimleri ile daha sonra yapılabilecek seçimli inhibitör geliştirme çalışmaları için önemli ve yol gösterici sonuçlara ulaşılmasını sağlamıştır.

In drug development studies, a large number of new drug candidates (leads) have to be synthesized and optimized by changing several moieties of the leads in order to increase efficacies and decrease toxicities. Each synthesis of these new drug candidates include multi-steps procedures. Overall, discovering a new drug is a very time-consuming and very costly works. The development of molecular modelling programs and their applications in pharmaceutical research have been formalized as a field of study known computer assisted drug design (CADD) or computer assisted molecular design (CAMD).In this study, using the above techniques, Monoamine Oxidase isozymes, which play an essential role in the oxidative deamination of the biogenic amines, were studied. Compounds that inhibit these isozymes were shown to have therapeutic value in a variety of conditions including several psychiatric and neurological as well as neurodegenerative diseases.First, a series of new pyrazoline derivatives were screened using molecular modelling and docking methods and promising lead compounds were selected, and proposed for synthesis as novel selective MAO-A or ?B inhibitors.oth experimentally and computationally promising compounds were selected using Discovery Studio?s De Novo Design program in order to enhance their binding affinity. Pharmachophoric properties of the active site of the enzymes were also mapped.The results obtained computationally in this thesis stimulate the further studies and provide invaluable data for the design of more selective and potential MAO-A and MAO-B inhibitors.