Concurrent impact of various prospective drug ligand molecules on different illness/disease mechanisms

Abstract

Bu tez çalışmasında bir çok değişik olası ilaç moleküllerinin çeşitli proteinlerle bağlanma enerjileri hesaplama çalışmaları gerçekleştirmiş bulunmaktayız. Bu tarz çalışmalar geçekleştirmemizdeki amaç bu gibi ilaç benzeri moleküllerin değişik metabolik ve hastalık mekanizmaları üzerindeki eş zamanlı etkilerinin hesaplamalı yöntemlerle gözlemlenmesidir. Kullandığımız ana hesaplama aracı ?Docking?dir.Dolayısıyla bu çalışmada 26 ligandın çeşitli protein sınıflarındaki 229 protein içerisindeki bağlanma docking?leri gerçekleştirilmiştir. Proteinler için X-Işını kristal yapıları PDB veritabanından alınmıştır [1]. Bununla beraber, daha önceki bir çalışmada yer alan olası ilaç moleküllerine ait ligand yapıları kullanılmıştır. Bu ligandlar daha once Calgary Üniversitesi?nde karbonik anhidrazların (CA) inhibisyonu üzerine GOLD yazılımıyla Durdagi grubu tarafından çalışılmıştır [2,3].Bu çalışmanın ana amacı ilaç olarak kullanılabilecek çeşitli ligand moleküllerinin değişik hastalık mekanizmaları üzerindeki eş zamanlı etkilerini hesaplamalı olarak göstermektir. Buna bağlı olarak, bu çalışmadaki hesaplamalar bu 26 ligandın 229 proteinle başarılı bir şekilde bağlanıp bağlanmadığını görmek için gerçekleştirilmiştir.Docking için toplamda 5 protein sınıfı ele alınmıştır. Bu sınıflar alti ana enzim ailesi sınıfı arasından seçilmiştir[4]. Bunlar; liyazlardan 38 protein, 47 protein hidrolazlardan, 47 protein transferaz, 45 protein ligaz, 52 protein izomerazlardandır. Bu araştırmada optimum bağlanma bölgeleri ve enerjilerini belirleme hesaplamaları için Autodock Docking Yazılımı kullanılmıştır. Sonuç olarak, bu tez çalışmasında yer alan bütün proteinler için toplamda 4974 farklı bağlanma enerjisi ve pozu docking sonuçlarından elde edilmiştir. Burada elde edilmiş bazı docking sonuçları daha önceki çalışmada elde edilenlerle karşılaştırılmıştır [2,3]. Sonuçların daha önceki GOLD skorlarıyla karşılaştırılması sonucunda hemen hemen eşit değerler bulduk. Bunun yanında bu çalışmada bu spesifik ligandların her bir sınıfta nasıl benzer inhibisyon yaptığını özlemledik. Her protein sınıfındaki aminoasit sekanslarındaki korunan kısımlar sayesinde, proteinler yüksek yapısal benzerliğe sahipler. Bu yapısal benzerlik sonucunda, docking sonuçlarından bağlanma enerjileri ve pozisyonları arasında bazı benzerlikler belirlenmiştir. Sonuçların benzerliğine bakınca sonuçlar genel olarak beklenenlerle tutarlılık göstermektedir. Her sınıf için benzer çıkarımlar elde edilmesinin sebebi, kalıtılsal benzerlikten kaynaklanan fonksiyonel gruplardaki yapısal ve fizikokimyasal benzerlikten kaynaklanmaktadır.

In this thesis work, we have performed binding energy computation studies of various prospective drug molecules with various proteins. Our aim in performing such studies was to observe the possible concurrent effects of such several drug-like ligand molecules on different metabolic and illness mechanisms by means of computational tools. Docking was the main computational tool we have used. Therefore, in this study docking of 26 ligands into 229 proteins from different classes was performed. For the proteins, X-ray crystal structures were taken from PDB database [1]. Meanwhile, for the ligands structures were used from a previous study of several prospective drug molecules. These ligands previously had been studied with GOLD Software for the inhibitation of carbonic anhydrases (CA) at Calgary University by Durdagi et. al. [2,3]. The major objective of this study is to show the concurrent impact of various prospective drug ligand molecules on different disease mechanisms computationally. Correspondingly, computations in this study were performed to see whether these 26 ligands successfully binds with 229 proteins or not.As a whole, 5 classes of proteins were considered for docking. These classes were selected from six main enzyme family classes [4]. These are; 38 proteins from the lyases, 47 proteins from hydrolases, 47 proteins from transferases, 45 proteins from ligases, 52 proteins from isomerases. In this research, Autodock Docking Software was used for the computation of the determination of the optimum binding sites and energies.As a result, for all the proteins included in this thesis study, overall 4974 different binding energies and binding poses were obtained out of the docking results. Some of the docking results obtained here were compared with the results obtained in previous studies [2,3]. Comparing the results with the previous GOLD scores we found almost equivalent values . In addition, in this study it is observed that, how these specific ligands inhibited similarly in each class. Because of the conserved regions of amino acid sequences in each class of proteins, proteins have high structural similarity. As a result of this structural similarity, some similarities within the binding energies and positions were determined among the docking results. Looking at the results? similarity expectations were hold generally. The reason of getting similar conclusions for each class is resulted from structural and physicochemical similarity of the functional groups coming from the inherited similarity.