In silico design and modeling of coumarin derivatives as selective monoamine oxidase a inhibitors

Abstract

Monoamin oksidaz (MAO) izoenzimlerinin seçici ve geri dönebilir inhibisyonu, çeşitli nörolojik hastalıkların tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Monoamin oksidaz enzimlerinin iki izoformu içinde MAO-A inhibisyonu depresyonun tedavisinde, MAO-B inhibisyonu ise Parkinson hastalığının tedavisinde olumlu sonuçlar vermektedir. Bu iki enzim farklı substrat özgünlüklerine sahiptir.Bu çalışmada, kumarin çekirdeğinin 3'üncü, 5'inci ve 7'nci pozisyonlarına 5 farklı yan grup eklenerek 125 farklı kumarin türevi tasarlandı. Bu türevler hesaplamalı yöntemler ile in silico ortamda MAO enzimlerine uygunlukları açısından test edildiler. AutoDock4.2 programının sonuçlarına göre bu türevlerin çoğu hem MAO-A hem de MAO-B enzimlerine nanomolar ve mikromolar düzeyde afiniteye sahip olduğu gözlemlendi. Aynı zamanda bu kumarin türevlerinin MAO-A ile daha iyi inhibisyon özelliklerine sahip olduğu görüldü. En iyi beşer ligandın MAO-A ve MAO-B ile bağlanma özellikleri Accelrys Discovery Studio programı kullanılarak detaylı şekilde incelendi. Bu sonuçlara göre M123 ligandı bu 125 ligand içinde en iyi kumarin türevi olabilir çünkü M123 ligandı MAO-A için en iyi ikinci inhibitör ve en seçici inhibitördü. Bu çalışmadan çıkan diğer sonuçlar da düşünüldüğünde yan grup olarak fenil kullanılması seçiciliği arttırırken, fenil ve brom kullanılması MAO-B'ye ilgiyi arttırıyor ancak seçicilik de azalıyor. Bu çalışma, kumarin türevlerinin özellikle 7. pozisyonda fenil bulunması durumunda MAO-A inhibisyonunda etkili olduğu ve bu yönde geliştirilecek kumarin türevlerinin depresyon tedavisinde kullanılmaya aday olabileceğini göstermektedir.

Selective and reversible inhibition of Monoamine Oxidase (MAO) isoenzymes has an important place in treatment of various neurological disorders. Out of the two isoforms of Monoamine Oxidase enzymes, inhibition of MAO-A have been giving positive results in treatment of depression, and inhibition of MAO-B in cure of Parkinson's disease. The difference in treatment is due to the fact that these two enzymes have different substrate specificities. In this study, 125 different coumarin derivatives were designed by adding 5 different side groups to 3rd, 5th, 7th positions of coumarin nucleus. These coumarin derivatives were tested in terms of affinity to MAO enzymes by using computational methods in silico. Using to AutoDock4.2 docking software's results, we have found that most of these derivatives had affinity for both MAO-A and MAO-B enzymes at nanomolar and micromolar levels. At the same time we have seen that the coumarin derivatives had more inhibition properties with MAO-A. Binding properties of each the best five derivatives for MAO-A and MAO-B were examined comprehensively by using Accelrys Discovery Studio software. According to these results, M123 ligand might be the best coumarin derivative in the 125 ligands, because M123 ligand was the best second inhibitor and the most selective inhibitor. Other results from this study showed that, while using phenyl as side group increased the selectivity, using of phenyl and bromine increased the affinity to MAO-B but also decreased the selectivity. This study demonstrates that coumarin derivatives having particular phenyl at 7th position are effective at the MAO-A inhibition and coumarin derivatives that will be improved in this direction may be candidates in treatment of depression.